Введение

Головной мозг — один из самых энергозатратных органов человеческого тела. Долгое время считалось, что основным топливом для нейронов служит исключительно глюкоза, поступающая через гематоэнцефалический барьер и глюкозные транспортеры. Однако исследования последних десятилетий показали, что астроциты — основные глиальные клетки, окружающие нейроны — играют ключевую роль в энергетическом обмене мозга.

Астроцит-нейрон-лактатный челнок (astrocyte-neuron lactate shuttle, ANLS) — это механизм, через который астроциты «кормят» нервные клетки, а именно, перерабатывая глюкозу, поставляют нейронам лактат, который затем превращается в пируват и используется в митохондриях для аэробного гликолиза.

Первоначально считалось, что лактат является лишь побочным продуктом гликолиза и не играет значимой роли в энергетическом обмене головного мозга. Однако работы последних десятилейтий демонстрируют, что он не только является важным источником энергии для нейронов, но и выполняет сигнальные функции, влияя на когнитивные процессы, нейрогенез, синаптическую пластичность и развитие нейродегенеративных заболеваний. Дисбаланс лактата может приводить к когнитивными дисфункциям, прогрессированию нейродегенераций, а также к онкогенезу. В этой статье мы рассмотрим, как лактатный челнок влияет на работу мозга.

Лактат как источник энергии

Астроциты — это не просто «поддерживающие» клетки мозга. В числе их множества функций формирование гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), где астроциты являются основными клетками, поглощающими глюкозу из крови. Затем, метаболизируя глюкозу до лактата, астроглия транспортирует его в межклеточное пространство, откуда он может поглощаться нейронами через монокарбоксилатные транспортеры (MCT). В частности, MCT1 и MCT4 экспрессируются на мембранах астроцитов и обеспечивают выход лактата в внеклеточную среду, тогда как нейроны экспрессируют MCT2, ответственный за поглощение лактата и его дальнейшее использование [1, 2].

Хотя нейроны могут использовать глюкозу напрямую, их способность к гликолизу ограничена низкой экспрессией гликолитических ферментов. В нормальных условиях до 20–30 % всей энергии нейронов обеспечивается за счет лактатного челнока, но в условиях повышенной активности и стресса этот показатель возрастает до 50 % . Остальная часть энергии нейронов поступает из окисления глюкозы в митохондриях и альтернативных субстратов, таких как кетоновые тела. Однако даже при наличии глюкозы нейроны остаются зависимыми от лактата, так как его использование позволяет снизить нагрузку на гликолитические пути и оптимизировать энергетический обмен, значительно ускорив его [3]. Сами по себе астроциты требуют гораздо меньше энергии для функционирования, чем нейроны, благодаря чему могут передавать значительную часть энергетического субстрата, к которому они имеют исключительный доступ, другим нервным клеткам, выступая в роли медиаторов для дополнительного энергоснабжения. Исключительность доступа астроцитов к энергетическим ресурсам обеспечивается наличием у них глюкозных транспортеров GLUT1, которые отличаются от нейрональных GLUT3 более высокой аффинностью к глюкозе и способностью захватывать ее из кровотока в первую очередь, а также благодаря периваскулярными отросткам [3, 4].

В условиях дефицита ресурсов астроциты могут получать глюкозу с помощью расщепления гликогенового депо. Этот механизм играет большую роль при гипогликемии, воспалении и консолидации памяти. Процесс накопления астроцитарного гликогена нарушается при депривации сна. Как было показано, при длительном бодрствовании мозга запасы гликогена в астроцитах истощаются, а их восстановление происходит только во время сна [5].

Лактат как сигнальная молекула

Помимо энергетической функции, лактат выполняет роль сигнальной молекулы, влияя на процессы памяти и пластичность синапсов. В гиппокампе, ключевой области, ответственной за обучение и память, он активирует NMDA-рецепторы и стимулирует экспрессию генов, связанных с пластичностью нейронов (Arc, c-fos и zif268). Лактат способствует усилению передачи сигналов в синапсах и повышает уровни D-серина, необходимого для активации NMDA-рецепторов. Этот процесс важен для консолидации памяти и формирования долговременных нейронных связей.

Для перехода памяти от краткосрочной в долгосрочную необходимо, кроме прочего, высвобождение норадреналина. При повышении концентрации этого нейромедиатора в астроцитах происходит гликогенолиз, с помощью чего синтезируется лактат, который служит не только источником энергии, но и сигнальной молекулой для активации и вовлечения соседних астроцитов [1, 6].

Концентрация лактата в гиппокампе увеличивается во время активного обучения, что указывает на его участие (или, по крайней мере, на активный гликолиз) в процессах нейропластичности. Исследования показали, что активация рецепторов каннабиноидов (CB1) повышает концентрацию лактата, тем самым улучшая процесс обучения. Экспериментальные данные подтверждают, что блокирование передачи лактата от астроцитов к нейронам через MCT (монокарбоксилатный транспортер), как и блокирование гликогенолиза, приводило к ухудшению памяти и возникновению амнезии [6]. Кроме того, было показано что in vitro лактат усиливает пролиферацию нейрональных клеток, предшественников нейронов гиппокампа, что может указывать на его роль в нейрогенезе [1].

Лактат и нейропротекция

Лактат играет важную роль в защите мозга от повреждений, вызванных гипоксией/ишемией и воспалительными процессами.

При черепно-мозговых травмах и инсультах активация лактатного челнока способствует снижению нейронального повреждения за счет поддержки энергетического метаболизма нейронов. В условиях ишемии, на модели депривации кислорода и глюкозы (OGD) in vitro было показано, что введение лактата снижает внутриклеточную концентрацию кальция в нейронах и астроцитах, уменьшая воспалительный ответ и повышая клеточную выживаемость [6].

На модели окклюзии средней мозговой артерии (MCAO) у крыс было установлено, что лактат, поступающий от астроцитов, позволяет нейронам поддерживать активность даже при сниженной доставке глюкозы, помогая нейронам выживать в условиях ишемии [8].

Нейропротекторные свойства лактата могут быть обусловлены его способностью активировать гидроксикарбоксильный рецептор 1 (HCAR1), одним из агонистов которого он является. Активация HCAR1 запускает каскад защитных процессов в мозге, приводящих к активации сигнальных путей AMPK и Akt. Это, в свою очередь, способствует нейро- и ангиогенезу, что может улучшать мозговое кровообращение и восстановление тканей после повреждения [9, 10].

Лактат и нейродегенеративные заболевания

Нарушение лактатного обмена ассоциировано с рядом нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.
В отличие от нейронов, микроглиальные клетки предпочитают использовать глюкозу в качестве основного источника энергии. Метаболический сдвиг приводит к переключению микроглии с окислительного фосфорилирования на гликолиз, что ведет к накоплению лактата и способствует образованию β-амилоида [11].

Воздействие β-амилоида на астроциты изменяет их способность поглощать глюкозу и метаболизировать её, а кроме того, сам лактат участвует в эпигенетической модификации — лактилировании гистонов, что усугубляет дефицит энергии в нейронах и повышает уровень оксидативного стресса. Кроме того, нейровоспаление, связанное с болезнью Альцгеймера, приводит к повышенному высвобождению глутамата и АТФ через коннексины, что может усиливать повреждение нейронов [1, 11].

В случае болезни Паркинсона особо уязвимы дофаминергические нейроны. Их высокая метаболическая активность делает их чувствительными к дефициту энергии и дисфункции астроцитов. Поражаемые болезнью Паркинсона области мозга, в частности, черная субстанция, содержат относительно меньшее количество астроцитов, чем другие части мозга, что, как считается, дополнительно делает дофаминергические нейроны уязвимыми к разрушению.

Депривация глюкозы и повышенное поступление лактата, возникающее при метаболическом сдвиге, способствует синтезу и накоплению белка α-синуклеина, что приводит к окислительному стрессу и дальнейшему разрушению дофаминергических нейронов.

Лактат способен активировать глиальные клетки, способствуя высвобождению провоспалительных цитокинов и нейровоспалению. Кроме того, он может изменять синтез жирных кислот, способствуя образованию липидных капель, которые в свою очередь активируют глию и усиливают воспалительный процесс. Нейровоспаление, окислительный стресс и митохондриальная дисфункция усугубляют дегенерацию нейронов, а также способствуют накоплению α-синуклеина и образованию телец Леви. Кроме того, астроциты могут превращать L-DOPA в дофамин, и при метаболических нарушениях не могут обеспечивать адекватных уровней этого нейромедиатора, что усугубляет клинические проявления заболевания и снижает эффективность лечения [1, 2, 12].

Лактат и онкогенез

Хотя лактат в большинстве случаев выполняет защитную функцию, его избыток может способствовать росту опухолей головного мозга, в частности глиобластомы. Лактат действует как сигнальная молекула, активирующая HCAR1, что помимо положительных эффектов может способствовать трансформации эпителия в мезенхиму. Исследования показали, что глиобластомные клетки активно используют лактат в качестве метаболического субстрата, что способствует их выживанию и росту. Лактат увеличивает экспрессию монокарбоксилатных транспортеров MCT1 и HCAR1, которые в большом количестве находятся на опухолевых клетках, чем обусловлена их повышенная адаптация к гипоксическим условиям.

Более того, лактат играет роль сигнальной молекулы в опухолевом микроокружении, усиливая ангиогенез и способствуя инвазии опухоли. Он активирует путь PI3K/Akt, который участвует в регуляции клеточной пролиферации и устойчивости к апоптозу. Это делает метаболизм лактата важной терапевтической мишенью при лечении глиобластомы, поскольку ингибирование его транспорта может снизить скорость роста опухолевых клеток и их адаптационные возможности в условиях дефицита питательных веществ и кислорода [10].

Несмотря на то, что гипотеза астроцит-нейрон-лактатного челнока подкреплена множеством работ, было также показано, что при определенной стимуляции в нейронах протекает гликолиз с образованием лактата. Это указывает на то, что астроцит-нейрон-лактатный челнок может быть только одним из метаболических путей в нейронах, реализующимся в определенных условиях и на данный момент все еще изучается, в каких именно [1].

Заключение

Лактат играет центральную роль в метаболизме мозга, выполняя как энергетические, так и сигнальные функции. Он не только обеспечивает нейроны энергией, но и участвует в регуляции синаптической пластичности, нейропротекции и нейрогенезе.

Его роль в патогенезе нейродегенеративных заболеваний делает лактат перспективной мишенью для терапии болезней Альцгеймера и Паркинсона. Исследования показывают, что модуляция лактатного обмена может уменьшить накопление α-синуклеина, снизить уровень воспаления и улучшить энергетическое снабжение нейронов. В контексте инсульта и черепно-мозговых травм использование лактата может помочь ограничить повреждения и ускорить восстановление нервной ткани. Кроме того, лактат может служить мишенью для лечения глиобластомы, так как путь с участием лактата задействован в росте и инвазии этой опухоли.

Литература

1. Горина Я. В., Салмина А. Б., Ерофеев А. И. и др. Метаболическая пластичность астроцитов //Журнал эволюционной биохимии и физиологии. — 2021.

2. Wu A., Lee D., Xiong W. Lactate Metabolism, Signaling, and Function in Brain Development, Synaptic Plasticity, Angiogenesis, and Neurodegenerative Diseases //International Journal of Molecular Sciences. — 2023. DOI: 10.3390/ijms241713398.

3. Lajtha A. Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology: brain energetics //Integration of molecular and cellular processes. – 2007.

4. Mason S. Lactate Shuttles in Neuroenergetics–Homeostasis, Allostasis and Beyond //Frontiers in Neuroscience. — 2017DOI: 10.3389/fnins.2017.00043.

5. Petit, Jean-Marie et al. Genes involved in the astrocyte-neuron lactate shuttle (ANLS) are specifically regulated in cortical astrocytes following sleep deprivation in mice //Sleep — 2013. Doi:10.5665/sleep.3034

6. Fernández-Moncada I., Fundazuri U. B., Lavanco G. и др. A lactate-dependent shift of glycolysis mediates synaptic and cognitive processes //bioRxiv. — 2023. DOI: 10.1101/2023.03.15.532748.

7. Babenko V. A., Varlamova E. G., Saidova A. A., Turovsky E. A., Plotnikov E. Y. Lactate protects neurons and astrocytes against ischemic injury by modulating Ca2+ homeostasis and inflammatory response //FEBS Journal. — 2024. DOI: 10.1111/febs.17051.

8. Bhatti, M.S., Frostig, R.D. Astrocyte-neuron lactate shuttle plays a pivotal role in sensory-based neuroprotection in a rat model of permanent middle cerebral artery occlusion //Sci Rep. — 2023. DOI: 10.1038/s41598-023-39574-9

9. Colucci A. C., Tassinari I. D., Loss E. D., de Fraga L. S. History and Function of the Lactate Receptor GPR81/HCAR1 in the Brain: A Putative Therapeutic Target for the Treatment of Cerebral Ischemia //Neuroscience. — 2023. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2023.06.022.

10. Longhitano L., et al. Lactate Induces the Expressions of MCT1 and HCAR1 to Promote Tumor Growth and Progression in Glioblastoma //Frontiers in Oncology. — 2022. DOI: 10.3389/fonc.2022.871798.

11. Zhao, Y., Xu, H. Microglial lactate metabolism as a potential therapeutic target for Alzheimer’s disease //Mol Neurodegeneration — 2022 DOI: 10.1186/s13024-022-00541-z

12. Sian-Hulsmann, J.; Riederer, P.; Michel, T.M. Metabolic Dysfunction in Parkinson’s Disease: Unraveling the Glucose–Lipid Connection //Biomedicines. — 2024. DOI: 10.3390/biomedicines12122841