Регенерация мышц основана на тонко настроенной системе передачи гормональных сигналов, регулирующей активность мышечных стволовых клеток. В данной статье рассматривается, как с помощью целенаправленной эндокринной модуляции анаболические, катаболические, иные метаболические и стрессовые гормоны влияют на функцию мышечных стволовых клеток и процесс восстановления мышц. В публикации подчеркивается терапевтический потенциал этих гормонов в борьбе со старением, травмами и заболеваниями, сопровождающимися атрофией мышц.

Скелетные мышцы обладают замечательной способностью к регенерации после повреждений или травм, в том числе вызванных физической нагрузкой. Процесс регенерации в первую очередь обеспечивается мышечными стволовыми клетками (MuSC). Эти клетки находятся в специализированной нише между базальной мембраной и мышечными волокнами, где они остаются в состоянии покоя до активации под действием травмы или стресса. При активации MuSC пролиферируют и дифференцируются в миогенные клетки-предшественники, которые сливаются для восстановления поврежденных мышечных волокон или формирования новых; при этом часть [оставшихся] MuSC самообновляется для пополнения пула стволовых клеток. Процесс регенерации сложно регулируется локальными взаимодействиями между различными типами клеток в мышечной нише, в том числе макрофагами, мезенхимальными и сосудистыми клетками [1], а также гормональными сигналами, которые совместно координируют процесс восстановления. Гормоны играют центральную роль в модуляции активности MuSC, регулируя состояние покоя, активацию, дифференцировку и самообновление в ответ на физиологические потребности, такие как физические нагрузки или травмы. Однако нарушения регуляции гормональных сигнальных путей, вызванные старением, хроническим стрессом или метаболическими и генетическими нарушениями, могут нарушить функцию MuSC, приводя к мышечной дегенерации и таким состояниям, как саркопения или мышечная атрофия.

Традиционно гормоны определялись как сигнальные молекулы, секретируемые железами и транспортируемые через кровоток к отдаленным органам-мишеням. Современные исследования расширили это определение, включив в него сигнальные молекулы, продуцируемые различными типами клеток: мышечными (миокины), жировыми (адипокины) и иммунными (цитокины). Они действуют системно, связываясь со специфическими рецепторами и регулируя физиологические процессы. Эти сигнальные молекулы влияют не только на функцию MuSC, но и оказывают более широкое воздействие, затрагивая клеточную и молекулярную среду, необходимую для эффективного восстановления мышц. Список гормонов и цитокинов, участвующих в регенерации мышц, а также механизмы их действия представлены в дополнительной таблице 1. Понимание этих расширенных гормональных сетей дает критически важное представление о том, как эндокринные сигналы регулируют функцию MuSC и регенерацию мышц. Это также подчеркивает терапевтический потенциал гормональной модуляции для сохранения мышечной функции и улучшения восстановления при старении, регенерации после травм и нервно-мышечных заболеваниях.

Таблица 1. Гормоны, механизмы их действия и роль в регенерации мышц.

Анаболические гормоны играют центральную роль в восстановлении и регенерации мышц, способствуя активации MuSC, синтезу белка и росту миофибрилл. Ключевым регулятором регенерации мышц, балансирующим анаболические и катаболические процессы, является инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). IGF-1 усиливает синтез белка, подавляет его деградацию и способствует пролиферации и дифференцировке MuSC [2]. Было показано, что постоянное высвобождение IGF-1 улучшает миогенез, ангиогенез и разрешение воспаления, что делает его перспективным терапевтическим средством при потере мышечной массы.

Механическая нагрузка, например, вызванная силовыми упражнениями, способствует активации MuSC и мионуклеарному росту (увеличению числа ядер в миосимпласте за счет слияния с ними спутниковых клеток), гипертрофии и восстановлению мышц [3]. Физические упражнения дополнительно усиливают регенерацию мышц за счет повышения уровня IGF-1 в крови и стимуляции вызываемого физическими упражнениями выделения гормонов, таких как иризин и остеокальцин, которые улучшают функцию митохондрий и снижают окислительный стресс [4]. Определенные диетические подходы, в том числе добавление белка, усиливают ответ MuSC за счет повышения экспрессии миогенного регуляторного фактора и улучшения функции миосателлитов как у молодых, так и у пожилых людей [5].

Гормон роста также оказывает заметное влияние на восстановление мышц. Соматотропин не только стимулирует выработку IGF-1, но и независимо от него способствует пролиферации и дифференцировке MuSC через путь PI3K–AKT–mTOR. Гормон роста также усиливает слияние миобластов через путь кальциневрин–NFATC2, стимулируя рост мышечных волокон [2]. Терапия с применением гормона роста продемонстрировала потенциал в противодействии саркопении, улучшении реиннервации мышц и поддержке функционального восстановления после повреждения нерва [2].

Половые гормоны, включая эстроген и тестостерон, также модулируют активность MuSC. Эстроген, действуя через эстрогеновый альфа-рецептор, предотвращает апоптоз миосателлитных клеток и поддерживает способность к регенерации [1]. Дефицит эстрогена, наблюдающийся, например, при менопаузе, приводит к уменьшению количества MuSC и нарушению самообновления, а также к снижению мышечной массы и силы. Кроме того, эстроген модулирует воспалительные реакции и усиливает пролиферацию MuSC; это было показано на мышах с овариэктомией, у которых недостаточность эстрогена приводит к нарушению регенерации мышц, усилению фиброза и изменению состава мышечных волокон [1]. Тестостерон способствует активации MuSC, гипертрофии мышечныйх волокон и ремоделированию внеклеточного матрикса, одновременно уменьшая фиброз и мышечную атрофию [1]. Он синергетически взаимодействует с IGF-1, усиливая анаболические эффекты [2]. Хотя терапия на основе тестостерона и селективные модуляторы андрогеновых рецепторов изучаются при состояниях, сопровождающихся атрофией мышц, их клиническое применение ограничивается вопросами безопасности [1].

Витамин D, действуя как стероидный гормон, влияет на функцию MuSC, гомеостаз кальция и воспаление. Дефицит витамина D связан с мышечной слабостью, нарушением регенерации мышц и фиброзом [6]. Хотя было показано, что прием витамина D улучшает восстановление мышц, слияние миобластов и синтез белка, чрезмерные его дозы могут ухудшить регенерацию [6], что подчеркивает необходимость оптимизации терапевтических стратегий.

В отличие от анаболических гормонов, катаболические гормоны, такие как глюкокортикоиды, негативно влияют на регенерацию мышц, нарушая функцию MuSC и способствуя мышечной атрофии. Хотя глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые могут способствовать восстановлению сарколеммы при состояниях вроде мышечной дистрофии Дюшенна, их хроническое воздействие приводит к потере мышечной массы за счет активации катаболических путей, включая пути MuRF1 и атрогина-1 [6]. Глюкокортикоиды также подавляют пролиферацию и дифференцировку MuSC, ингибируя акирин-1 и стимулируя миостатин — член семейства TGF-β, который препятствует регенерации мышц через сигнальный путь SMAD2. Ингибирование миостатина, например, фоллистатином, приводит к увеличению мышечной массы, уменьшению фиброза и ускорению регенерации, а терапия на основе фоллистатина демонстрирует перспективность в лечении мышечной дистрофии и саркопении [2, 6].

Метаболические гормоны, в частности инсулин и тиреоидные гормоны, регулируют поглощение глюкозы, энергетический обмен и функцию митохондрий — все эти аспекты необходимы для восстановления мышц. Инсулин усиливает активацию и регенерацию MuSC, тогда как при сахарном диабете происходит нарушение восстановления мышц [2]. Важную роль в регенерации мышц также играют тиреоидные гормоны. Локально продуцируемый трийодтиронин (Т3) регулирует активность MuSC и функцию митохондрий, тогда как инактивация Т3 йодтирониндейодиназой 3-го типа (DIO3) поддерживает раннюю пролиферацию MuSC до дифференцировки [7]. Нарушения в передаче сигналов тиреоидных гормонов связаны с задержкой восстановления мышц и нарушением дифференцировки [7].

Стресс и иммунорегулирующие гормоны, включая окситоцин, адреналин и мелатонин, также влияют на регенерацию мышц, модулируя привлечение иммунных клеток, активацию MuSC и ремоделирование внеклеточного матрикса. Окситоцин усиливает активацию и дифференцировку MuSC, одновременно ослабляя фиброз; при этом снижение уровня окситоцина с возрастом способствует нарушению восстановления мышц [8]. Адреналин с помощью сигнальных путей β2-адренорецепторов регулирует состояние покоя MuSC через сосудистую нишу [9]. Мелатонин защищает MuSC от окислительного стресса, усиливает функцию митохондрий и способствует активации MuSC, улучшая регенерацию мышц при старении и метаболических нарушениях [10].

Воздействие на гормональные пути может омолаживать MuSC, открывая возможности для терапии заболеваний скелетных мышц. Несмотря на достижения в понимании эндокринной регуляции регенерации мышц (Дополнительная таблица 1), в вопросе лечения таких состояний, как потеря мышечной массы, мышечные дистрофии и саркопения, сохраняются клинические трудности. Хотя IGF-1, гормон роста и эстроген стимулируют функцию MuSC, практическое применение этих результатов для эффективной терапии осложнено системной ролью гормонов и потенциальной токсичностью, вариабельностью реакции пациентов и сложностями, связанными с доставкой гормонов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование стратегий адресной доставки, оптимизацию режимов дозировки и разработку комбинированных терапевтических методов для улучшения восстановления мышц. Объединение эндокринологии, регенеративной медицины и биоинженерии может привести к появлению новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение функции мышц и более эффективное противодействие дегенерации.

Полноэкзомное секвенирование и технологии анализа единичных клеток предоставляют уникальную информацию о природе аденомиоза, раскрывая сложную филогенетическую взаимосвязь между эктопическим и эутопическим эндометрием и указывая на возможную роль сигнального пути пролактина в патогенезе заболевания. Однако эти достижения контрастируют с неудачей клинических испытаний агониста DRD2, что подчеркивает серьезные проблемы с при переходе к клиническим фазам.

Аденомиоз является вторым по распространенности заболеванием матки после миом; это эстроген-зависимое состояние, характеризующееся наличием эндометриоподобных клеток в миометрии, что вызывает дисменорею, тазовую боль, обильные менструальные кровотечения и субфертильность [1]. Несмотря на распространенность, заболевание изучено недостаточно: база данных PubMed включает всего 2278 публикаций с 1946 года по 7 ноября 2025 (по запросу «adenomyosis NOT endometriosis»). Вследствие этого, патогенез и патофизиология аденомиоза изучены тоже плохо, и для лечения аденомиоза не разработано ни одного специфического препарата [2], что делает лечение этого заболевания особенно сложным. Таким образом, аденомиоз остается загадочным заболеванием.

Прогресс в технологиях РНК-секвенирования единичных клеток (scRNA-seq) и полноэкзомного секвенирования (WES) позволяет нам лучше понять природу аденомиоза и эндометриоза, которые имеют много общего. С помощью WES удалось обнаружить ассоциированные с раком мутации и другие изменения в геноме, которые могут быть связаны с развитием аденомиоза, а также раскрыть филогенетические взаимосвязи между множественными очагами аденомиоза и эутопическим эндометрием. Технология scRNA-seq облегчает идентификацию различных типов клеток и сигнальных путей, а также может применяться для определения фенотипической и функциональной гетерогенности внутри этих типов клеток. Это открывает возможности для обнаружения новых мишеней для препаратов, систематизации и прогноза заболеваний.

В исследовании, опубликованном в августе 2025 года, Суда и коллеги провели WES и таргетное секвенирование полученных с использованием лазерной микродиссекции образцов эпителия эндометрия матки (эутопического) и эпителия аденомиоидных очагов (эктопического) от 21 пациентки с аденомиозом [3]. Чаще всего в эпителии эутопического эндометрия мутировали гены KRAS (47,2%), PIK3CA (37,8%), ARHGAP35 (28,3%), PIK3R1 (13,2%), PPP2R1A (13,2%) и FGFR2 (9,4%). В аденомиоидном эндометрии часто мутировали гены KRAS (34,1%), PIK3CA (12,2%), ARID1A (12,1%) и FBXW7 (9,8%). В исследовании также отмечали увеличение копийности хромосомы 1q в аденомиоидном эпителии, но не в эутопическом эпителии эндометрия у пациенток с аденомиозом [3]. Целью исследования был сбор дополнительных доказательств, в поддержку гипотезы эндометриального происхождения аденомиоидных очагов, однако его результаты не подтвердили эту гипотезу [3].

Отсутствие доказательств гипотезы в данном исследовании, возможно, неудивительно. Предыдущее исследование, проведенное той же группой, наглядно продемонстрировала прямую инвазию эндометриоидных желез в миометрий при аденомиозе [4], что позволяет предполагать местонахождение очага поражения в эндометрии. Однако остается неясным, происходит ли такая же инвазия при наружном аденомиозе [5]. Исследование, опубликованное в 2021 году, в котором также использовались методы WES и микродиссекции, было направлено на выяснение филогенетической связи между эпителием эутопического эндометрия и аденомиоидным эпителием. В результате было установлено, что оба типа тканей происходят от общих клеток-предшественников [6]. Хотя Суда и коллеги объяснили свои результаты наличием ассоциированных с раком генов с мутациями в «горячих точках», которые непригодны для филогенетического анализа [3], существует альтернативное объяснение: аденомиоидные очаги могут, по крайней мере частично, происходить из дедифференцированных Шванновских клеток после нарушения границы эндометрий-миометрий в результате хирургических манипуляций на матке [1]. Учитывая, что у 42,8% участниц исследования в анамнезе отмечено кесарево сечение или раскрытие шейки матки и кюретаж (выскабливание), которые являются известными факторами риска внутреннего аденомиоза [5], следует всерьёз рассмотреть такую возможность.

Помимо невыясненной функциональной роли увеличения копийности хромосомы 1q, остаётся неясным, является ли оно следствием самого аденомиоза или же результатом других сопутствующих патологий матки: из троих участниц с этой хромосомной аберрацией у двух были миомы, а у одной — эндометриоз [3]. Фактически, у 57,1% пациенток (12 из 21) были миомы, у 23,8% — эндометриоз, а у 9,5% был диагностирован рак [3]. Тщательное изучение полученных данных показало, что наличие миомы, скорее всего, связано с мутацией KRAS в эпителии эутопического эндометрия. Это позволяет предположить, что сочетание аденомиоза исключительно с миомой может повышать частоту мутаций KRAS.

За последние несколько лет исследования scRNA-seq значительно расширили горизонты в этой области. В одном из выдающихся исследований, опубликованном в этом году, выявлено пять основных типов клеток в эпителии эутопического эндометрия как при аденомиозе, так и без него: эпителиальные клетки, фибробласты (в том числе фибробласты, экспрессирующие компонент комплемента 7 (Fib_C7), децидуальные стромальные клетки 1 типа (ds1), децидуальные стромальные клетки 2 типа и предецидуальные стромальные клетки), перициты, эндотелиальные клетки и иммунные клетки [7]. Среди эпителиальных клеток наименее дифференцированными оказались клетки с высоким уровнем продукции внеклеточного матрикса, которые совместно экспрессируют как эпителиальные, так и стромальные маркеры и вовлечены в организацию или связывание внеклеточного матрикса. Эти клетки продемонстрировали сильную восприимчивость к гормонам и по мере прогрессирования заболевания приобретали все более фибробластоподобные характеристики, особенно у пациенток с более длительным течением заболевания заболевания (>2 лет по сравнению с периодом ≤2 лет) [7], что согласуется с феноменом эпителиально-мезенхимального перехода, задокументированным при развитии аденомиоза [1].

Фибробласты продемонстрировали наиболее заметное увеличение воспалительного потенциала [7]. Клетки Fib_C7 из очагов поражения имели самые высокие показатели фиброза, особенно у пациенток с более длительным течением заболевания (>2 лет по сравнению с периодом ≤2 лет) [7]. Этот результат согласуется с трансдифференцировкой фибробластов в миофибробласты и прогрессирующим фиброгенезом при аденомиозе [1]. Кроме того, фибробласты ds1 проявили высокий провоспалительный потенциал.

Клеточный состав различных типов тканей различался [7]. Доля эндотелиальных клеток была выше в очагах поражения, указывая на активный ангиогенез. В то же время количество эпителиальных клеток и фибробластов было ниже по сравнению с контрольным эндометрием и эутопическим эндометрием пациенток с аденомиозом. Однако среди фибробластов в очагах поражения наблюдалось увеличение числа клеток Fib_C7, а эпителиальные клетки с высоким уровнем продукции внеклеточного матрикса чаще выявлялись как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии пациенток с аденомиозом, особенно при длительном течении заболевания (>2 лет).

Примечательно, что в очагах поражения как для клеток с высоким уровнем внеклеточного матрикса, так и для клеток ds1 показано повышение активности сигнального пути пролактина. Введение пролактина повышало уровень воспалительных цитокинов, а также увеличивало пролиферативный потенциал и выживаемость стромальных клеток в эктопических очагах [7]. В подтверждение патогенетической роли: у трансгенных мышей с гиперэкспрессией пролактина спонтанно развивался аденомиоз. Трансплантация гипофиза в матку индуцировала местную гиперпродукцию пролактина, что приводило к возникновению аденомиоза в течение 6 месяцев [7]. Точечное лечение антителами к рецептору пролактина (PRLR) уменьшало тяжесть заболевания у мышей с индуцированным аденомиозом [7], что говорит о терапевтическом потенциале антагонизма PRLR.

Хотя это исследование, вместе с предыдущей работой [8], убедительно доказывает роль пролактина в патогенезе аденомиоза у грызунов, важно отметить, что для человека нет каких-либо эпидемиологических данных, подтверждающих роль гиперпролактинемии (которая встречается редко) в развитии большинства случаев аденомиоза у людей. Терапевтический потенциал антагонизма PRLR также следует оценивать с осторожностью, поскольку его эффективность была продемонстрирована в модели на мышах с искусственной местной гиперпродукцией пролактина. Разработка препаратов для лечения эндометриоза и аденомиоза также была сопряжена с неудачами [2]. Более того, оценку эффективности дополнительно усложняет отсутствие динамической характеристики в исследовании. Предстоит выяснить, приведет ли антагонизм PRLR к уменьшению размеров очагов поражения у человека, как это наблюдалось у мышей. Это имеет особое значение, поскольку у мышей отсутствует менструация, которая усиливает прогрессирование очагов из-за повторяющегося повреждения и восстановления тканей [1]. Важно отметить, что аденомиоидные очаги прогрессируют до фиброза [1], что сопровождается уменьшением васкуляризации, снижением экспрессии рецепторов прогестерона, а также усилением эпигенетических изменений [2], из-за чего возникают значительные трудности с доставкой лекарств к тканям-мишеням [2].

В опубликованном в марте 2025 г. исследовании QLARITY [9] показано, что применение вагинального кольца, содержащего агонист дофаминового рецептора D2 (DRD2), не приводило к уменьшению размера очагов и не облегчало симптомы при эндометриозе или аденомиозе, что подчеркивает сложности разработки лекарств в этой области. Несмотря на многообещающие доклинические и клинические исследования, демонстрирующие терапевтический потенциал агонистов DRD2 в лечении аденомиоза [10], в этой работе не было обнаружено статистически значимой разницы между исследуемыми группами с точки зрения изменения размера очагов и симптоматики [9]. Как и предполагалось, после того как очаги поражения фиброзируются, дальнейшее подавление ангиогенеза может не оказывать на них существенного влияния. В этом случае на ранней стадии (с активным ангиогенезом) вагинальное кольцо с агонистами DRD2 может быть эффективно, но более фиброзированные очаги могут хуже отвечать на терапию [2]. Этот неудачный опыт особенно показателен, поскольку агонисты DRD2 (каберголин, бромокриптин) широко используются для лечения гиперпролактинемии.

Хотя передовые технологии анализа генома и единичных клеток расширили наше представление об аденомиозе, прояснив его мутационный ландшафт и клеточную гетерогенность и указав на новые пути, такие как сигнальный путь пролактина, это заболевание по-прежнему остается большой загадкой. Текущая обстановка в науке, хоть и обнадеживает, но и выявляет серьезные проблемы: различные подтипы заболевания и, вероятно, множественность их патогенеза, невозможность реконструкции филогенетических деревьев для различных клеток и тканей, искажающее влияние сопутствующих гинекологических патологий и, что наиболее важно, непреодолимый барьер для внедрения терапии в клинику, создаваемый прогрессирующим фиброзом очага поражения, который, вероятно, препятствует доставке лекарств. Таким образом, будущие исследования должны не только продолжать разгадывать загадку патогенеза и патофизиологии аденомиоза, но и непосредственно решать ключевую задачу проведения терапевтических вмешательств.

FDA одобрило к использованию 46 новых лекарственных препаратов, несмотря на напряженный год в регуляторном органе.

Разработчики лекарственных препаратов получили одобрения на 46 новых терапевтических агентов от Центра оценки и исследований лекарственных средств (Center for Drug Evaluation and Research, CDER), структурного подразделения Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) в 2025 году. Настоящая когорта незначительно снизила среднегодовой показатель за 5-летний период до 48 новых лекарственных препаратов в год (Рисунок 1, Таблица 1). Тем не менее количество одобрений по-прежнему существенно превышает исторический среднегодовой показатель, составляющий 36 новых лекарственных препаратов с 1993 года.

Таблица 1 | Препараты, одобренные CDER в 2025 году

Онкология остается одной из самой распространенных терапевтических областей среди новых лекарственных препаратов, одобренных к применению (Рисунок 2). CDER одобрило к применению 16 новых лекарственных препаратов (35 %) для терапии онкологических заболеваний, что выше среднего показателя за 5-летний период, составляющего 29 %. Другими наиболее активными областями были кардиология с 5 новыми одобрениями (11 %), а также аллергические и воспалительные заболевания с 4 новыми одобрениями (9 %).

Разработчики лекарственных препаратов продолжают продвигать разнообразный спектр модальностей терапии, включая первую биологическую терапию на основе аднектина (Рисунок 3).

Этот год также стал рекордным по количеству одобрений ингибиторов киназ, составляющих около трети от всех новых одобренных малых молекул. Ремибрутиниб (remibrutinib) под торговым наименованием Rhapsido компании Novartis стал сотым ингибитором киназы, получившим одобрение FDA, что свидетельствует о продолжении расширения спектра применения этого типа препаратов за пределами онкологии. «Эта область еще не исчерпала себя», — заявил Nature Reviews Drug Discovery Филип Коэн из Университета Данди. FDA пока не опубликовало данные о распределении этих новых одобрений по их регуляторным обозначениям. CBER одобрил к применению 8 значимых новых продуктов (Таблица 2), включая первый препарат генной терапии от некоммерческой организации.

Таблица 2 | Избранные одобрения CBER в 2025 году

Согласно предстоящему анализу Boston Consulting Group, средний прогнозируемый пик продаж новых лекарственных препаратов, одобренных CDER и CBER, составляет около 1,2 млрд долларов США. Среднее значение — 600 млн долларов. Однако 2025 год стал непростым годом для FDA в связи с резкими кадровыми и политическими изменениями, вызванными назначением Роберта Ф. Кеннеди-младшего главой Министерства здравоохранения и социальных служб США (US Department of Health and Human Services) президентом Дональдом Трампом. За первые 9 месяцев года более 18 % сотрудников CDER и CBER FDA были уволены или уволились по собственному желанию. В CDER в течение года сменилось пять директоров. Тем не менее регуляторный орган представил новые программы одобрений и подходов. FDA запустило пилотную программу Commissioner’s National Priority Voucher (CNPV), направленную на сокращение сроков рассмотрения заявок с обычных 10–12 месяцев до 2 месяцев. Некоторые сотрудники FDA и представители надзорных органов предупреждают, что спорная программа рискует политизировать процесс экспертизы лекарств и подорвать регуляторные стандарты. FDA также предложило правдоподобный механизм для ситуаций, когда рандомизированные клинические исследования невозможны, в том числе для индивидуальных терапий для одного пациента (n-of-1). Кроме того, были объявлены планы по прекращению проведения токсикологических испытаний на животных.

Изменения возможны и в будущем. Обычно FDA требует от разработчиков лекарственных препаратов проведение двух опорных клинических исследований для полного одобрения своих продуктов, но, как сообщается, регуляторный орган движется к требованию проведения одного клинического исследования по умолчанию.

Онкология в лидерах

Онкологические заболевания продолжают доминировать в портфелях разработок индустрии. Несмотря на то, что онкологические препараты составляют большую часть новых одобрений, на их долю приходится всего два препарата с потенциалом продаж более 2 млрд долларов в год, согласно прогнозам Evaluate. Самым продаваемым новым одобренным лекарственным препаратом станет, вероятно, комбинация пембролизумаб+берагиалуронидаза альфа (pembrolizumab plus berahyaluronidase alfa) для подкожного введения под торговым наименованием Keytruda Qlex компании Merck & Co. для различных солидных опухолей.

Пембролизумаб (pembrolizumab) — знаковый ингибитор PD1, впервые одобренный в 2014 году, активирует иммунные клетки против раковых клеток. Берагиалуронидаза альфа (berahyaluronidase alfa) — фермент эндоглюкозидаза, облегчающий инъекцию антитела, временно разрушая подкожный внеклеточный матрикс, что улучшает проникновение и абсорбцию антитела. Разработчики лекарственных препаратов используют фермент гиалуронидазу в качестве вспомогательного вещества на протяжении десятилетий, но это стало первым одобрением для данной разновидности белка. Прогнозируется, что в 2025 году пембролизумаб принесет около 32 млрд долларов, что сделает его самым продаваемым онкологическим препаратом (и третьим продаваемым препаратом в рейтинге продаж в целом). Аналитики Evaluate ожидают, что продукт для подкожного введения достигнет пика продаж в 9,3 млрд долларов. Akeso Biopharma получила одобрение на применение для пенпулимаба (Penpulimab), блокатора PD1 своего производства, увеличив количество доступных антител к PD1/PDL1 до 12.

2025 год также ознаменовался одобрением двух новых конъюгатов «антитело-лекарство» (ADC) — терапевтического подхода с использованием тканеспецифических антител в комбинации с сильнодействующими цитотоксическими препаратами. ADC датотумаб дерукстекан под торговым наименованием Datroway производства Daiichi Sankyo, нацеленный на TROP2, был одобрен для лечения HR-положительного, HER2-отрицательного рака молочной железы после гормональной терапии и химиотерапии. Evaluate прогнозируют, что пик продаж ADC составит 5,4 млрд долларов, включая продажи для терапии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), что и произошло позже в этом году. Сацитизумаб говитекон (sacituzumab govitecan), первый представитель нового класса препаратов ADC, нацеленных на TROP2, под торговым наименованием Trodelvy производства Gilead and Immunomedics, впервые получивший ускоренное одобрение в 2020 году, по прогнозам заработает 1,4 млрд долларов в 2025 году. FDA также одобрило элисотузумаб ведотин (elisotuzumab vedotin) под торговым наименованием Emrelis — первый в классе ADC, нацеленный на c-Met. Антитело-носитель ингибитора микротрубочек был одобрен для терапии неплоскоклеточного НМРЛ с высоким уровнем экспрессии белка c-Met.

Линвосельтамаб (linvoseltamab) под торговым наименованием Lynozyfic компании Regeneron представляет собой новый биспецифичный активатор Т-клеток. Линвосельтамаб связывается с BCMA на В-клетках и CD3 на Т-клетках, вызывая истощение В-клеток, для лечения множественной миеломы. Это третий BCMA × CD3 биспецифичный препарат на рынке и 10-ый биспецифичный активатор Т-клеток. В области ингибиторов киназ FDA одобрило редкую новую комбинацию двух ранее экспериментальных препаратов. Авутометиниб+дефактиниб (avutometinib plus defactinib) под торговым наименованием Avmapki Fakzynja Co-Pack от Verastem сочетает в себе ингибитор MEK и ингибитор FAK в качестве препарата для терапии рецидивирующего серозного рака яичников низкой степени злокачественности с мутацией KRAS.

Дефактиниб (defactinib) — первый ингибитор FAK, получивший одобрение. Регуляторный орган также одобрил несколько других ингибиторов MEK. FDA засчитало эти два новых ингибитора киназ как одно новое одобрение препарата. «Больше людей должны быть открыты к новым комбинациям лекарственных препаратов», — заявил главный научный сотрудник компании Verastem Джонатон Пахтер в интервью Nature Reviews Drug Discovery. Дордавипрон (dordaviprone) под торговым наименованием Modeyso — первый препарат в классе активаторов митохондриальной казеинолитической протеазы Р (ClpP) от Jazz Pharmaceuticals, получил ускоренное одобрение для пациентов с диффузной срединной глиомой с мутацией в гене H3 K27M, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей терапии. ClpP расщепляет митохондриальные белки; предполагается, что при этой разновидности рака его активация вызывает интегрированный стрессовый ответ, апоптоз и высвобождение метаболитов, обращающий вспять пролиферативный эффект мутаций H3 K27M.

Первые в своем классе

Одобрения CDER вне онкологии также добавили двух претендентов на статус мега-блокбастера с механизмами первыми в новом классе для новых показаний. Бренсокатиб (brensocatib) под торговым наименованием Brinsupri от Insmed стал первым ингибитором DPP1, вышедшим на рынок, для лечения бронхоэктатической болезни, демонстрируя потенциал препаратов, нацеленных на нейтрофилы, при воспалительных заболеваниях легких. Бронхоэктатическая болезнь – хроническое заболевание легких, приводящее к избыточной продукции слизи, постоянному кашлю и расширению дыхательных путей. В США этим заболеванием страдают от 350 000 до 500 000 человек, и до этого года единственными вариантами лечения были физиотерапия для улучшения отхождения мокроты и антибиотики для борьбы с сопутствующими респираторными инфекциями. Заболевание связывают с гиперактивностью нейтрофилов — клеток врожденного иммунитета, которые высвобождают антимикробные пептиды, называемые нейтрофильными сериновыми протеазами (НСП, англ. NSPs) для уничтожения инвазивных патогенов. Ингибитор DPP1 бренсокатиб (brensocatib) подавляют выработку NSP, обезвреживая противовоспалительные протеазы, при этом не затрагивая другие эффекторные функции нейтрофилов.

«Это время надежды — возможность сказать пациентам, что на горизонте есть вещи, которые действительно могут им помочь», — сказала Nature Reviews Drug Discovery Дорин Аддриццо-Харрис, пульмонолог из NYU Langone Health, участвовавшая в клинических испытаниях бренсокатиба (brensocatib). Аналитики прогнозируют пик продаж препарата в размере 6,3 млрд долларов при условии дальнейших одобрений для других заболеваний, опосредованных нейтрофилами. Однако в декабре компания прекратила разработку препарата для лечения хронического риносинусита после того, как препарат не продемонстрировал эффективность в уменьшении воспаления слизистой носа.

Ингибитор Nav1.8-натриевых каналов сузетригин (suzetrigine) под торговым наименованием Journavx от Vertex предоставляет крайне необходимый вариант неопиоидного обезболивающего для купирования острой боли. Разработчики препаратов работали над ингибитором натриевых каналов с 2000-х годов, когда исследователи обнаружили, что мутации, усиливающие функции Nav1.7-натриевых каналов у человека, могут приводить к появлению стойких болей, а мутации, снижающие функции, могут препятствовать восприятию боли. Ингибиторы Nav1.7 не оправдали ожиданий в клинических испытаниях, но Vertex продолжила работу с Nav1.8-каналами. «Это первый препарат, специально разработанный для воздействия только на боль», — заявил Пол Негулиску Nature Reviews Drug Discovery, старший вице-президент по клиническим исследованиям в Vertex. «Сузетригин — это лишь начало. Отличный первый шаг в этом новом классе препаратов».

Аналитики прогнозируют препарату пик продаж в 3,7 млрд долларов, ссылаясь на потребность в ненаркотических обезболивающих и его более широкие возможности при хронических болях. Но есть и препятствия. Сузетригин был одобрен благодаря его не меньшей эффективности по сравнению с комбинациями ацетаминофена и опиоидов для купирования острых болей после хирургических вмешательств, но его сопоставимость в других условиях возникновения острой боли остается неясной. Он также имеет более высокую цену по сравнению с препаратами, используемыми десятилетиями, доступными в виде дженериков. Эффективность препарата для купирования хронических болей еще только предстоит увидеть. Продолжается III фаза разработки сузетригина для лечения болей при диабетической периферической нейропатии, однако препарат не продемонстрировал эффективности в клинических испытаниях при пояснично-крестцовой радикулопатии. Vertex решил не продолжать разработку VX-993, ингибитора Nav1.8-каналов, для купирования острых болей после того, как препарат провалился в испытаниях II фазы позднее в том же году.

Другие первые в своем классе препараты также предоставляют важные дополнения к арсеналу фармацевтических средств, хотя и имеют более низкие ожидания по продажам. Например, гепотидацин (gepotidacin) под торговым наименованием Blujepa от GSK предоставляет столь необходимый новый вариант перорального антибиотика. Гепотидацин, как и другие антибиотики на основе хинолонов, используемые с 1960-х годов, ингибируют бактериальные топоизомеразы IIA типа. Но он использует другую структуру и связывается с мишенью в другом месте, что и дало ему право называться первым в своем классе подобным антибиотиком. FDA впервые одобрило его применение в мае для терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей (нИМП) у взрослых женщин и педиатрических пациентов от 12 лет и старше. В декабре FDA одобрило его применение для лечения гонореи.

Золифлодацин (zoliflodacin) под торговым наименованием Nozolvence от Innoviva Specialty Therapeutics, еще один структурно отличающийся ингибитор бактериальных топоизомераз II типа, также получил одобрение FDA для лечения гонореи. Фаза III клинических исследований золифлодацина профинансированы и проведены Global Antibiotic Research & Development Partnership (GARDP) — публичной некоммерческой организацией, планирующей обеспечить глобальную доступность этого препарата. Innoviva приобрела препарат, купив Entasis Therapeutics, бывшее подразделение AstraZeneca.

Проверенные мишени, новые показания

Ингибиторы киназ продолжают набирать популярность в лечении воспалительных и иммунных заболеваний, причем, в первую очередь препараты, воздействующие на BTK. Ингибиторы BTK были впервые одобрены для терапии онкогематологических заболеваний благодаря их способности уничтожать злокачественные В-клетки, но они также могут быть использованы для модуляции активности иммунных клеток. В этом году Sanofi получила первое одобрение для рилзабрутиниба (rilzabrutinib) под торговым наименованием Wayrilz для терапии иммунной тромбоцитопении — аутоиммунного заболевания крови. Novartis получила одобрение для ремибрутиниба (remibrutinib) под торговым наименованием Rhapsido для лечения хронической спонтанной крапивницы, также известной как хроническая крапивница.

Аналитики прогнозируют пик продаж в размере 2,1 млрд долларов для ремибрутиниба, все еще находящегося в клинической разработке для лечения рассеянного склероза, миастении гравис, гидраденита и пищевой аллергии. Они ожидают пика продаж рилзабрутиниба производства Sanofi в размере 900 млн долларов. В то же время, регуляторный орган не одобрил ингибитор ВТК толебрутиниб (tolebrutinib) от Sanofi для терапии рассеянного склероза.

Нерандомиласт (nerandomilast) под торговым наименованием Jascayd от Boehringer Ingelheim стал первым ингибитором PDE4 для лечения идиопатического легочного фиброза (ИЛФ). Противовоспалительные и иммуномодулирующие ингибиторы PDE4 были одобрены для других показаний, включая хроническую обструктивную болезнь легких и псориаз. Теперь Boehringer добавила одобрение для ИЛФ, хронического и смертельного заболевания легких, которым страдают до 3,6 млн людей по всему миру. Нерандомиласт ингибируют преимущественно представителя семейства PDE4B, подавляя профибротические процессы и воспаление в легких. Это первый новый лекарственный препарат для лечения ИЛФ, вышедший на рынок более чем за 10 лет после одобрения FDA мультикиназного ингибитора нинтеданиба (nintedanib) под торговым наименованием Ofev от Boehringer и антифибротического пирфенидона (pirfenidone) под торговым наименованием Esbriet в 2014 году, который сейчас продается компанией Legacy Pharma.

Новая модальность

LIB Therapeutics получила первое одобрение для терапии на основе аднектина — леродалципеб (lerodalcibep) под торговым наименованием Lerochol, блокатор PCSK9. Аднектины – биологические агенты, состоящие из доменов фибронектина III типа, каркасные белки, облегчающие межклеточные взаимодействия и связывающие различные лиганды. Десятилетиями исследователи считали, что аднектины могут выступать миметиками антител, обеспечивая исключительную селективность к внеклеточным и клеточным мишеням, а также предлагая более мелкие, простые и стабильные структуры, чем обычные моноклональные антитела. LIB внедрили данную технологию для разработки новейшего блокатора PCSK9, хорошо изученной мишени для снижения липидов. Антитела, нацеленные на PCSK9, обращаются на рынке уже 10 лет. Их применение пока не оправдало первоначально высоких ожиданий, отчасти из-за стоимости антител и неудобства их подкожного введения по сравнению с дженериком для снижения уровня липидов в форме таблеток. LIB продолжает надеяться, что их леродалципеб — препарат для подкожного самостоятельного введения 1 раз в месяц с длительной стабильностью при комнатной температуре — будет иметь преимущество в удобстве. Однако вскоре могут появиться пероральные ингибиторы PCSK9 на основе малых молекул. Ожидается, что Merck & Co. подаст заявку на одобрение FDA для своего принимаемого 1 раз в день энлицитида (enlicitide) в апреле. FDA предоставило препарату CNPV, поэтому его рассмотрение может быть ускорено. В случае одобрения, компания заявляет о планах сделать препарат «широкодоступным и недорогим вариантом для американских пациентов».

2025 FDA approvals

Тем временем, пациенты с наследственным ангионевротическим отеком (НАО) получили доступ к трем новым препаратам. НАО — редкое генетическое заболевание, характеризующееся отеками, вызванное дефицитом или дисфункцией ингибитора С1, белка, регулирующего активность множества сериновых протеаз. Недостаток ингибитора С1 приводит к повышению активности протеаз комплемента, плазматического калликреина и протеаз и коагуляционных протеаз фактора XIa, XIIa и XIII.

Профилактическое антитело гарадацимаб (garadacimab) под торговым наименованием Andembry от CSL Behring нацелено на активированный фактор XII для предотвращения приступов болезни. Антисмысловой нуклеотид донидалорсен (donidalorsen) под торговым наименованием Dawnzera от Ionis нацелен на прекалликреин также для предотвращения приступов заболевания. Ингибитор плазменного калликреина малой молекулы себетралстат (sebetralstat) под торговым наименованием Ekterly от Kalvista, напротив, одобрен для купирования острых приступов. Однако вышеупомянутые новые препараты выходят на уже переполненный рынок препаратов для терапии НАО, и им предстоит конкурировать с уже устоявшимися средствами для профилактики и лечения острых приступов, воздействующими на различные звенья патологического процесса.

Пациенты, страдающие от иммуноглобулин А нефропатии (IgA-нефропатия) с риском прогрессирования заболевания, получили доступ к двум новым методам лечения. IgA-нефропатия — это иммуноопосредованное заболевание почек, при котором иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулин A (IgA), накапливаются в почках. Это вызывает прогрессирующую потерю функции почек и может привести к почечной недостаточности. Сибепренлимаб (sibeprenlimab) под торговым наименованием Voyxact от Otsuka является первым в своем классе терапевтическим антителом, нацеленным на APRIL и подавляющим выработку IgA, таким образом снижаая протеинурию у пациентов. Новый одобренный атрасентан (atrasentan) под торговым наименованием Vanrafia от Novartis является антагонистом рецепторов эндотелина, снижающим клубочкое давление и воспаление в почках. Атацицепт (atacicept) от Vera Therapeutic, гибридный белок, ингибирующий BlyS и APRIL, в настоящее время находится на рассмотрении в FDA в качестве препарата для терапии IgA-нефропатии. Решение по препарату ожидается в 2026 году.

Некоммерческая генная терапия

CBER продолжает регистрировать новые одобрения генной терапии. В частности, впервые разрешение было получено некоммерческой организацией: фонд Fondazione Telethon ETS получил одобрение на этуветидиген аутотемцел (etuvetidigene autotemcel) под торговым наименованием Waskyra для лечения синдрома Вискотта-Олдрича (СВО). СВО — редкое генетическое заболевание, вызываемое мутацией в гене WAS, которое приводит к аномальному образованию тромбоцитов. Этуветидиген аутотемцел — ex vivo генная терапия, использующая лентивирусный вектор для добавления последовательности гена WAS в полученные от пациента гемопоэтические стволовые клетки, восстанавливая функцию тромбоцитов. Генетическая терапия возникла в 2010 году в результате партнерства между некоммерческой организацией Fondazione Telethon, Институтом генной терапии San Raffaele Telethon и GSK, и продемонстрировала устойчивую эффективность. Когда у GSK возникли затруднения с коммерциализацией генетической терапии, она передала лицензию экспериментального этуветидиген аутотемцел компании Orchard Therapeutics. Orchard передала лицензию Fondazione Telethon в 2022 году.

Fondazione Telethon будет работать с Orphan Therapeutics Accelerator, некоммерческой биотехнологической организацией, для обеспечения пациентов США доступом к генной терапии. Партнеры ожидают лечение менее 10 пациентов в год с помощью генной терапии в США. Переговоры о ценообразовании продолжаются. Сообщество генной терапии внимательно наблюдает за тем, как будет работать некоммерческая модель.  «Как научный исследователь, я бы сказал, что недооценил бремя регистрации и поддержания препарата на рынке», — заявил Алессандро Айути, заместитель директора по клиническим исследованиям в Институте генной терапии San Raffaele Telethon Nature Reviews Drug Discovery. А.Айути сопровождал процесс регистрации генной терапии до получения одобрения.

Также FDA одобрило прадемаген замикерацел (prademagene zamikeracel) под торговым наименование Zevaskyn от Abeona Therapeutics, первый препарат генетической терапии на основе клеточных пластов для лечения тяжелого кожного заболевания. Прадемаген замикерацел создается из клеток кожи, взятых у пациентов путем биопсии, трансдуцированных ex vivo для переноса гена, кодирующего коллаген VII типа, а затем выращивается слой клеток размером с банковскую карту, который пересаживается на рану. Он одобрен для лечения рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза (ДБЭ), редкого генетического заболевания кожи, вызванного мутацией в гене, кодирующем коллаген VII типа. Пациенты, страдающие от данного заболевания, имеют хрупкую кожу, которая легко рвется и покрывается волдырями.

В 2023 году FDA одобрило беремаген геперпавек (beremagene geperpavec) под торговым наименованием Vyjuvek от Krystal Biotech – топическую, многократно вводимую генетическую терапию коллагеном VII типа, которая ускоряет заживление ран у пациентов с ДБЭ. Зопапоген имаденовек (zopapogene imadenovec) под торговым наименованием Papzimeos от Precigen является первым иммунотерапевтическим препаратом для редкого вирусного заболевания — рецидивирующего респираторного папилломатоза (РРП). РРП вызывается вирусом папилломы человека (ВПЧ) и приводит к появлению доброкачественных разрастаний в дыхательных путях. Зопапоген имаденовек состоит из нереплицирующегося вектора аденовируса гориллы, содержащего гены ВПЧ 6-го и ВПЧ 11-го типов, который запускает Т-клеточный ответ против ВПЧ для устранения разрастаний.

CBER также одобрил к применению две новых вакцины против COVID-19. Современная вакцина mNexspike, мРНК-вакцина нового поколения, использует в пять раз меньше мРНК на одну дозу по сравнению с Spikevax той же компании и кодирует только часть шиповидного белка. Аналитики прочат вакцине продажи свыше 3,2 млрд долларов.

Прозрачность в отношении отказов

В рамках еще одного изменения политики FDA начало публиковать частично отредактированные завершающие ответные письма для отклоненных препаратов. По состоянию на 31 декабря, насчитывается 43 заявления, отклоненных в 2025 году, включая новые препараты (Таблица 3), дополнительные заявки, дженерики и биосимиляры, поданные на одобрение в CDER или CBER.

Таблица 3 | Избранные отклоненные препараты в 2025 году

Следующий год

В следующем году ожидается одобрение ряда новых лекарственных препаратов (Таблица 4).

Таблица 4 | Избранные одобрения, запланированные на 2026 год.

Вепдегестрант (vepdegestrant) от Arvinas и Pfizer – препарат, воздействующий направленно на эстрогеновые рецепторы, может стать первым таргетным белковым разрушителем, получившим одобрение FDA. FDA одобрило несколько селективных разрушителей эстрогеновых рецепторов (SERDs), которые вызывают конформационные изменения в рецепторе эстрогена, приводящие к его деструкции. Вепдегестрант представляет собой двухкомпонентную малую молекулу PROTAC, которая связывается с рецептором одной частью и с фрагментом протеосомного комплекса – другой частью, что запускает механизм разрушения. Однако в ходе клинических исследованиях было затруднительно дифференцировать эффект препарата от эффекта одобренного исследуемого SERD-препарата. Компании Arvinas и Pfizer стремятся получить регистрационное удостоверение на этот препарат, являющийся первым в новом направлении. В случае одобрения, вепдегестрант определенно подтвердит эффективность метода таргетного разрушения. Разработчики лекарственного препарата ожидают, что данный терапевтический метод и связанные с ним разрушители молекулярного клея помогут воздействовать на ранее «недоступные для лекарств» мишени.

Denali Therapeutics ожидает получение одобрение для своего тивиденофусп альфа (tividenofusp alfa) – препарата заместительной ферментной терапии для лечения синдрома Хантера. Идурсульфаза (idursulfase) (торговое наименование: Elaprase) от Takeda, заместительная ферментная терапия идуронат-2-сульфатазой (ИДС), была одобрена для терапии данного заболевания в 2006 году, но плохо проникала в мозг и не могла устранить неврологические симптомы, вызываемые заболеванием. Тивиденофусп альфа состоит из белка ИДС, слитого с Fc-фрагментом, который связывается с рецептором трансферрина и доставляет биологический препарат в ЦНС. Компания Regenxbio также может получить одобрение для своего клемидсогена ланпарвовека (clemidsogene lanparvovec) – препарата генной терапии для инъекционного введения в ЦНС для терапии синдрома Хантера.

Коррекция от 06 января 2026 года:
Торговые наименования Nuvaxovid и Mnexspike были скорректированы в Таблице 2.

Обновление от 08 января 2026 года:
Позднее в 2025 году датопотамаб дерукстекан получил дополнительное одобрение для терапии по показанию НМРЛ с наличием мутации EGFR. В связи с этим, текст был обновлен.