admin

Регенерация мышц основана на тонко настроенной системе передачи гормональных сигналов, регулирующей активность мышечных стволовых клеток. В данной статье рассматривается, как с помощью целенаправленной эндокринной модуляции анаболические, катаболические, иные метаболические и стрессовые гормоны влияют на функцию мышечных стволовых клеток и процесс восстановления мышц. В публикации подчеркивается терапевтический потенциал этих гормонов в борьбе со старением, травмами и заболеваниями, сопровождающимися атрофией мышц.

Скелетные мышцы обладают замечательной способностью к регенерации после повреждений или травм, в том числе вызванных физической нагрузкой. Процесс регенерации в первую очередь обеспечивается мышечными стволовыми клетками (MuSC). Эти клетки находятся в специализированной нише между базальной мембраной и мышечными волокнами, где они остаются в состоянии покоя до активации под действием травмы или стресса. При активации MuSC пролиферируют и дифференцируются в миогенные клетки-предшественники, которые сливаются для восстановления поврежденных мышечных волокон или формирования новых; при этом часть [оставшихся] MuSC самообновляется для пополнения пула стволовых клеток. Процесс регенерации сложно регулируется локальными взаимодействиями между различными типами клеток в мышечной нише, в том числе макрофагами, мезенхимальными и сосудистыми клетками [1], а также гормональными сигналами, которые совместно координируют процесс восстановления. Гормоны играют центральную роль в модуляции активности MuSC, регулируя состояние покоя, активацию, дифференцировку и самообновление в ответ на физиологические потребности, такие как физические нагрузки или травмы. Однако нарушения регуляции гормональных сигнальных путей, вызванные старением, хроническим стрессом или метаболическими и генетическими нарушениями, могут нарушить функцию MuSC, приводя к мышечной дегенерации и таким состояниям, как саркопения или мышечная атрофия.

Традиционно гормоны определялись как сигнальные молекулы, секретируемые железами и транспортируемые через кровоток к отдаленным органам-мишеням. Современные исследования расширили это определение, включив в него сигнальные молекулы, продуцируемые различными типами клеток: мышечными (миокины), жировыми (адипокины) и иммунными (цитокины). Они действуют системно, связываясь со специфическими рецепторами и регулируя физиологические процессы. Эти сигнальные молекулы влияют не только на функцию MuSC, но и оказывают более широкое воздействие, затрагивая клеточную и молекулярную среду, необходимую для эффективного восстановления мышц. Список гормонов и цитокинов, участвующих в регенерации мышц, а также механизмы их действия представлены в дополнительной таблице 1. Понимание этих расширенных гормональных сетей дает критически важное представление о том, как эндокринные сигналы регулируют функцию MuSC и регенерацию мышц. Это также подчеркивает терапевтический потенциал гормональной модуляции для сохранения мышечной функции и улучшения восстановления при старении, регенерации после травм и нервно-мышечных заболеваниях.

Таблица 1. Гормоны, механизмы их действия и роль в регенерации мышц.

Анаболические гормоны играют центральную роль в восстановлении и регенерации мышц, способствуя активации MuSC, синтезу белка и росту миофибрилл. Ключевым регулятором регенерации мышц, балансирующим анаболические и катаболические процессы, является инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). IGF-1 усиливает синтез белка, подавляет его деградацию и способствует пролиферации и дифференцировке MuSC [2]. Было показано, что постоянное высвобождение IGF-1 улучшает миогенез, ангиогенез и разрешение воспаления, что делает его перспективным терапевтическим средством при потере мышечной массы.

Механическая нагрузка, например, вызванная силовыми упражнениями, способствует активации MuSC и мионуклеарному росту (увеличению числа ядер в миосимпласте за счет слияния с ними спутниковых клеток), гипертрофии и восстановлению мышц [3]. Физические упражнения дополнительно усиливают регенерацию мышц за счет повышения уровня IGF-1 в крови и стимуляции вызываемого физическими упражнениями выделения гормонов, таких как иризин и остеокальцин, которые улучшают функцию митохондрий и снижают окислительный стресс [4]. Определенные диетические подходы, в том числе добавление белка, усиливают ответ MuSC за счет повышения экспрессии миогенного регуляторного фактора и улучшения функции миосателлитов как у молодых, так и у пожилых людей [5].

Гормон роста также оказывает заметное влияние на восстановление мышц. Соматотропин не только стимулирует выработку IGF-1, но и независимо от него способствует пролиферации и дифференцировке MuSC через путь PI3K–AKT–mTOR. Гормон роста также усиливает слияние миобластов через путь кальциневрин–NFATC2, стимулируя рост мышечных волокон [2]. Терапия с применением гормона роста продемонстрировала потенциал в противодействии саркопении, улучшении реиннервации мышц и поддержке функционального восстановления после повреждения нерва [2].

Половые гормоны, включая эстроген и тестостерон, также модулируют активность MuSC. Эстроген, действуя через эстрогеновый альфа-рецептор, предотвращает апоптоз миосателлитных клеток и поддерживает способность к регенерации [1]. Дефицит эстрогена, наблюдающийся, например, при менопаузе, приводит к уменьшению количества MuSC и нарушению самообновления, а также к снижению мышечной массы и силы. Кроме того, эстроген модулирует воспалительные реакции и усиливает пролиферацию MuSC; это было показано на мышах с овариэктомией, у которых недостаточность эстрогена приводит к нарушению регенерации мышц, усилению фиброза и изменению состава мышечных волокон [1]. Тестостерон способствует активации MuSC, гипертрофии мышечныйх волокон и ремоделированию внеклеточного матрикса, одновременно уменьшая фиброз и мышечную атрофию [1]. Он синергетически взаимодействует с IGF-1, усиливая анаболические эффекты [2]. Хотя терапия на основе тестостерона и селективные модуляторы андрогеновых рецепторов изучаются при состояниях, сопровождающихся атрофией мышц, их клиническое применение ограничивается вопросами безопасности [1].

Витамин D, действуя как стероидный гормон, влияет на функцию MuSC, гомеостаз кальция и воспаление. Дефицит витамина D связан с мышечной слабостью, нарушением регенерации мышц и фиброзом [6]. Хотя было показано, что прием витамина D улучшает восстановление мышц, слияние миобластов и синтез белка, чрезмерные его дозы могут ухудшить регенерацию [6], что подчеркивает необходимость оптимизации терапевтических стратегий.

В отличие от анаболических гормонов, катаболические гормоны, такие как глюкокортикоиды, негативно влияют на регенерацию мышц, нарушая функцию MuSC и способствуя мышечной атрофии. Хотя глюкокортикоиды обладают противовоспалительными свойствами, которые могут способствовать восстановлению сарколеммы при состояниях вроде мышечной дистрофии Дюшенна, их хроническое воздействие приводит к потере мышечной массы за счет активации катаболических путей, включая пути MuRF1 и атрогина-1 [6]. Глюкокортикоиды также подавляют пролиферацию и дифференцировку MuSC, ингибируя акирин-1 и стимулируя миостатин — член семейства TGF-β, который препятствует регенерации мышц через сигнальный путь SMAD2. Ингибирование миостатина, например, фоллистатином, приводит к увеличению мышечной массы, уменьшению фиброза и ускорению регенерации, а терапия на основе фоллистатина демонстрирует перспективность в лечении мышечной дистрофии и саркопении [2, 6].

Метаболические гормоны, в частности инсулин и тиреоидные гормоны, регулируют поглощение глюкозы, энергетический обмен и функцию митохондрий — все эти аспекты необходимы для восстановления мышц. Инсулин усиливает активацию и регенерацию MuSC, тогда как при сахарном диабете происходит нарушение восстановления мышц [2]. Важную роль в регенерации мышц также играют тиреоидные гормоны. Локально продуцируемый трийодтиронин (Т3) регулирует активность MuSC и функцию митохондрий, тогда как инактивация Т3 йодтирониндейодиназой 3-го типа (DIO3) поддерживает раннюю пролиферацию MuSC до дифференцировки [7]. Нарушения в передаче сигналов тиреоидных гормонов связаны с задержкой восстановления мышц и нарушением дифференцировки [7].

Стресс и иммунорегулирующие гормоны, включая окситоцин, адреналин и мелатонин, также влияют на регенерацию мышц, модулируя привлечение иммунных клеток, активацию MuSC и ремоделирование внеклеточного матрикса. Окситоцин усиливает активацию и дифференцировку MuSC, одновременно ослабляя фиброз; при этом снижение уровня окситоцина с возрастом способствует нарушению восстановления мышц [8]. Адреналин с помощью сигнальных путей β2-адренорецепторов регулирует состояние покоя MuSC через сосудистую нишу [9]. Мелатонин защищает MuSC от окислительного стресса, усиливает функцию митохондрий и способствует активации MuSC, улучшая регенерацию мышц при старении и метаболических нарушениях [10].

Воздействие на гормональные пути может омолаживать MuSC, открывая возможности для терапии заболеваний скелетных мышц. Несмотря на достижения в понимании эндокринной регуляции регенерации мышц (Дополнительная таблица 1), в вопросе лечения таких состояний, как потеря мышечной массы, мышечные дистрофии и саркопения, сохраняются клинические трудности. Хотя IGF-1, гормон роста и эстроген стимулируют функцию MuSC, практическое применение этих результатов для эффективной терапии осложнено системной ролью гормонов и потенциальной токсичностью, вариабельностью реакции пациентов и сложностями, связанными с доставкой гормонов. Дальнейшие исследования должны быть направлены на совершенствование стратегий адресной доставки, оптимизацию режимов дозировки и разработку комбинированных терапевтических методов для улучшения восстановления мышц. Объединение эндокринологии, регенеративной медицины и биоинженерии может привести к появлению новых терапевтических стратегий, направленных на улучшение функции мышц и более эффективное противодействие дегенерации.

Полноэкзомное секвенирование и технологии анализа единичных клеток предоставляют уникальную информацию о природе аденомиоза, раскрывая сложную филогенетическую взаимосвязь между эктопическим и эутопическим эндометрием и указывая на возможную роль сигнального пути пролактина в патогенезе заболевания. Однако эти достижения контрастируют с неудачей клинических испытаний агониста DRD2, что подчеркивает серьезные проблемы с при переходе к клиническим фазам.

Аденомиоз является вторым по распространенности заболеванием матки после миом; это эстроген-зависимое состояние, характеризующееся наличием эндометриоподобных клеток в миометрии, что вызывает дисменорею, тазовую боль, обильные менструальные кровотечения и субфертильность [1]. Несмотря на распространенность, заболевание изучено недостаточно: база данных PubMed включает всего 2278 публикаций с 1946 года по 7 ноября 2025 (по запросу «adenomyosis NOT endometriosis»). Вследствие этого, патогенез и патофизиология аденомиоза изучены тоже плохо, и для лечения аденомиоза не разработано ни одного специфического препарата [2], что делает лечение этого заболевания особенно сложным. Таким образом, аденомиоз остается загадочным заболеванием.

Прогресс в технологиях РНК-секвенирования единичных клеток (scRNA-seq) и полноэкзомного секвенирования (WES) позволяет нам лучше понять природу аденомиоза и эндометриоза, которые имеют много общего. С помощью WES удалось обнаружить ассоциированные с раком мутации и другие изменения в геноме, которые могут быть связаны с развитием аденомиоза, а также раскрыть филогенетические взаимосвязи между множественными очагами аденомиоза и эутопическим эндометрием. Технология scRNA-seq облегчает идентификацию различных типов клеток и сигнальных путей, а также может применяться для определения фенотипической и функциональной гетерогенности внутри этих типов клеток. Это открывает возможности для обнаружения новых мишеней для препаратов, систематизации и прогноза заболеваний.

В исследовании, опубликованном в августе 2025 года, Суда и коллеги провели WES и таргетное секвенирование полученных с использованием лазерной микродиссекции образцов эпителия эндометрия матки (эутопического) и эпителия аденомиоидных очагов (эктопического) от 21 пациентки с аденомиозом [3]. Чаще всего в эпителии эутопического эндометрия мутировали гены KRAS (47,2%), PIK3CA (37,8%), ARHGAP35 (28,3%), PIK3R1 (13,2%), PPP2R1A (13,2%) и FGFR2 (9,4%). В аденомиоидном эндометрии часто мутировали гены KRAS (34,1%), PIK3CA (12,2%), ARID1A (12,1%) и FBXW7 (9,8%). В исследовании также отмечали увеличение копийности хромосомы 1q в аденомиоидном эпителии, но не в эутопическом эпителии эндометрия у пациенток с аденомиозом [3]. Целью исследования был сбор дополнительных доказательств, в поддержку гипотезы эндометриального происхождения аденомиоидных очагов, однако его результаты не подтвердили эту гипотезу [3].

Отсутствие доказательств гипотезы в данном исследовании, возможно, неудивительно. Предыдущее исследование, проведенное той же группой, наглядно продемонстрировала прямую инвазию эндометриоидных желез в миометрий при аденомиозе [4], что позволяет предполагать местонахождение очага поражения в эндометрии. Однако остается неясным, происходит ли такая же инвазия при наружном аденомиозе [5]. Исследование, опубликованное в 2021 году, в котором также использовались методы WES и микродиссекции, было направлено на выяснение филогенетической связи между эпителием эутопического эндометрия и аденомиоидным эпителием. В результате было установлено, что оба типа тканей происходят от общих клеток-предшественников [6]. Хотя Суда и коллеги объяснили свои результаты наличием ассоциированных с раком генов с мутациями в «горячих точках», которые непригодны для филогенетического анализа [3], существует альтернативное объяснение: аденомиоидные очаги могут, по крайней мере частично, происходить из дедифференцированных Шванновских клеток после нарушения границы эндометрий-миометрий в результате хирургических манипуляций на матке [1]. Учитывая, что у 42,8% участниц исследования в анамнезе отмечено кесарево сечение или раскрытие шейки матки и кюретаж (выскабливание), которые являются известными факторами риска внутреннего аденомиоза [5], следует всерьёз рассмотреть такую возможность.

Помимо невыясненной функциональной роли увеличения копийности хромосомы 1q, остаётся неясным, является ли оно следствием самого аденомиоза или же результатом других сопутствующих патологий матки: из троих участниц с этой хромосомной аберрацией у двух были миомы, а у одной — эндометриоз [3]. Фактически, у 57,1% пациенток (12 из 21) были миомы, у 23,8% — эндометриоз, а у 9,5% был диагностирован рак [3]. Тщательное изучение полученных данных показало, что наличие миомы, скорее всего, связано с мутацией KRAS в эпителии эутопического эндометрия. Это позволяет предположить, что сочетание аденомиоза исключительно с миомой может повышать частоту мутаций KRAS.

За последние несколько лет исследования scRNA-seq значительно расширили горизонты в этой области. В одном из выдающихся исследований, опубликованном в этом году, выявлено пять основных типов клеток в эпителии эутопического эндометрия как при аденомиозе, так и без него: эпителиальные клетки, фибробласты (в том числе фибробласты, экспрессирующие компонент комплемента 7 (Fib_C7), децидуальные стромальные клетки 1 типа (ds1), децидуальные стромальные клетки 2 типа и предецидуальные стромальные клетки), перициты, эндотелиальные клетки и иммунные клетки [7]. Среди эпителиальных клеток наименее дифференцированными оказались клетки с высоким уровнем продукции внеклеточного матрикса, которые совместно экспрессируют как эпителиальные, так и стромальные маркеры и вовлечены в организацию или связывание внеклеточного матрикса. Эти клетки продемонстрировали сильную восприимчивость к гормонам и по мере прогрессирования заболевания приобретали все более фибробластоподобные характеристики, особенно у пациенток с более длительным течением заболевания заболевания (>2 лет по сравнению с периодом ≤2 лет) [7], что согласуется с феноменом эпителиально-мезенхимального перехода, задокументированным при развитии аденомиоза [1].

Фибробласты продемонстрировали наиболее заметное увеличение воспалительного потенциала [7]. Клетки Fib_C7 из очагов поражения имели самые высокие показатели фиброза, особенно у пациенток с более длительным течением заболевания (>2 лет по сравнению с периодом ≤2 лет) [7]. Этот результат согласуется с трансдифференцировкой фибробластов в миофибробласты и прогрессирующим фиброгенезом при аденомиозе [1]. Кроме того, фибробласты ds1 проявили высокий провоспалительный потенциал.

Клеточный состав различных типов тканей различался [7]. Доля эндотелиальных клеток была выше в очагах поражения, указывая на активный ангиогенез. В то же время количество эпителиальных клеток и фибробластов было ниже по сравнению с контрольным эндометрием и эутопическим эндометрием пациенток с аденомиозом. Однако среди фибробластов в очагах поражения наблюдалось увеличение числа клеток Fib_C7, а эпителиальные клетки с высоким уровнем продукции внеклеточного матрикса чаще выявлялись как в эутопическом, так и в эктопическом эндометрии пациенток с аденомиозом, особенно при длительном течении заболевания (>2 лет).

Примечательно, что в очагах поражения как для клеток с высоким уровнем внеклеточного матрикса, так и для клеток ds1 показано повышение активности сигнального пути пролактина. Введение пролактина повышало уровень воспалительных цитокинов, а также увеличивало пролиферативный потенциал и выживаемость стромальных клеток в эктопических очагах [7]. В подтверждение патогенетической роли: у трансгенных мышей с гиперэкспрессией пролактина спонтанно развивался аденомиоз. Трансплантация гипофиза в матку индуцировала местную гиперпродукцию пролактина, что приводило к возникновению аденомиоза в течение 6 месяцев [7]. Точечное лечение антителами к рецептору пролактина (PRLR) уменьшало тяжесть заболевания у мышей с индуцированным аденомиозом [7], что говорит о терапевтическом потенциале антагонизма PRLR.

Хотя это исследование, вместе с предыдущей работой [8], убедительно доказывает роль пролактина в патогенезе аденомиоза у грызунов, важно отметить, что для человека нет каких-либо эпидемиологических данных, подтверждающих роль гиперпролактинемии (которая встречается редко) в развитии большинства случаев аденомиоза у людей. Терапевтический потенциал антагонизма PRLR также следует оценивать с осторожностью, поскольку его эффективность была продемонстрирована в модели на мышах с искусственной местной гиперпродукцией пролактина. Разработка препаратов для лечения эндометриоза и аденомиоза также была сопряжена с неудачами [2]. Более того, оценку эффективности дополнительно усложняет отсутствие динамической характеристики в исследовании. Предстоит выяснить, приведет ли антагонизм PRLR к уменьшению размеров очагов поражения у человека, как это наблюдалось у мышей. Это имеет особое значение, поскольку у мышей отсутствует менструация, которая усиливает прогрессирование очагов из-за повторяющегося повреждения и восстановления тканей [1]. Важно отметить, что аденомиоидные очаги прогрессируют до фиброза [1], что сопровождается уменьшением васкуляризации, снижением экспрессии рецепторов прогестерона, а также усилением эпигенетических изменений [2], из-за чего возникают значительные трудности с доставкой лекарств к тканям-мишеням [2].

В опубликованном в марте 2025 г. исследовании QLARITY [9] показано, что применение вагинального кольца, содержащего агонист дофаминового рецептора D2 (DRD2), не приводило к уменьшению размера очагов и не облегчало симптомы при эндометриозе или аденомиозе, что подчеркивает сложности разработки лекарств в этой области. Несмотря на многообещающие доклинические и клинические исследования, демонстрирующие терапевтический потенциал агонистов DRD2 в лечении аденомиоза [10], в этой работе не было обнаружено статистически значимой разницы между исследуемыми группами с точки зрения изменения размера очагов и симптоматики [9]. Как и предполагалось, после того как очаги поражения фиброзируются, дальнейшее подавление ангиогенеза может не оказывать на них существенного влияния. В этом случае на ранней стадии (с активным ангиогенезом) вагинальное кольцо с агонистами DRD2 может быть эффективно, но более фиброзированные очаги могут хуже отвечать на терапию [2]. Этот неудачный опыт особенно показателен, поскольку агонисты DRD2 (каберголин, бромокриптин) широко используются для лечения гиперпролактинемии.

Хотя передовые технологии анализа генома и единичных клеток расширили наше представление об аденомиозе, прояснив его мутационный ландшафт и клеточную гетерогенность и указав на новые пути, такие как сигнальный путь пролактина, это заболевание по-прежнему остается большой загадкой. Текущая обстановка в науке, хоть и обнадеживает, но и выявляет серьезные проблемы: различные подтипы заболевания и, вероятно, множественность их патогенеза, невозможность реконструкции филогенетических деревьев для различных клеток и тканей, искажающее влияние сопутствующих гинекологических патологий и, что наиболее важно, непреодолимый барьер для внедрения терапии в клинику, создаваемый прогрессирующим фиброзом очага поражения, который, вероятно, препятствует доставке лекарств. Таким образом, будущие исследования должны не только продолжать разгадывать загадку патогенеза и патофизиологии аденомиоза, но и непосредственно решать ключевую задачу проведения терапевтических вмешательств.