За 20 лет агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (АрГПП-1) прошли путь от первых одобрений до лидеров продаж. Это приключение началось – и продолжается – как терапия сахарного диабета 2 типа (СД 2), но применение АрГПП-1 как препаратов для похудения привело к скачку продаж этой группы лекарств. Одновременно с ростом рынка и популярности АрГПП-1 проводятся исследования двойных и тройных агонистов, связывающихся с рецептором глюкозозависимого инсулинотропного пептида (ГИП) и глюкагона.

Терапевты прописывали АрГПП-1 для снижения веса еще до одобрения FDA препарата семаглутида Wegovy от Novo Nordisk для этой цели. Согласно исследованию, число принимающих АрГПП-1 выросло на 700 % с 2019 по 2023 год. Более того, несмотря на отсутствие важных данных, АрГПП-1 могут использоваться для лечения множества других патологий.

Nature Medicine узнало мнение экспертов о нерешенных вопросах и их значимости для АрГПП-1.

Органопротекция

У здоровых людей при повышении глюкозы в крови эндогенный ГПП-1 вызывает выброс инсулина для ее возврата к нормальному уровню. При СД 2 нарушается чувствительность клеток к инсулину или его синтез в поджелудочной железе. Так, производные инкретина, включающие АрГПП-1, усиливают синтез инсулина для контроля гликемии.

Эксперты заявили о сходстве АрГПП-1 с противодиабетическими препаратами в органопротективном направлении, которое уже изучается специалистами. Так, исследование влияния АрГПП-1 на людей с ожирением с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) без СД SELECT выявило снижение риска смерти от ССЗ и нелетальных сердечно-сосудистых событий.

И хотя большинство исследований АрГПП-1 включают пациентов с избыточным весом и СД, для полного понимания широты действия АрГПП-1 на другие патологии и системы ученым нужно включать в исследования пациентов с нормальным весом. Это поможет исследователям изучить механизмы органопротекции. На данный момент не всегда понятно, связана ли органопротективные свойства с прямым действием АрГПП-1 на орган или общим оздоровлением при снижении веса.

Хроническая болезнь почек (ХБП)

АрГПП-1 открывают перспективы лечения ХБП, имеющейся у 10 % населения в мире, считающимися экспертами одной из самых недолеченных катастрофических для мира патологий.

Исследование FLOW за авторством Tuttle et al. обнаружило снижение смертности на 20 % у пациентов с ХБП и СД 2 при терапии семагултидом, и, по словам авторов, других инкретиномиметиков, «действующих по всем направлениям — от профилактики ХБП до лечения осложненных случаев».

Авторы хотят узнать, действуют ли инкретиномиметики прямо на почки или на иммунную систему. Также большим вопросом стоит независимость лечебного эффекта органопротекции от метаболических эффектов.

Для изучения прямого эффекта АрГПП-1 на почки Tuttle с коллегами начинают годовое исследование среди пациентов с ХБП, которые будут принимать АрГПП-1. Ученые изучат молекулярные маркеры участников с применением транскриптомики одиночных клеток (количественного анализа экспрессии генов в одиночных клетках), пространственной локализации метаболитов и других технологий для определения изменений в молекулярных путях, связанных с ХБП, по сравнению с группой плацебо.

Продолжительность лечения

С ростом применения инкретиномиметиков возникнут и новые вопросы, например, о возможности широкого применения АрГПП-1.

Несмотря на большое число КИ АрГПП-1, III фаза каждого из них обладала строгой выборкой пациентов с четкими критериями исключения, что ограничивает данные о потенциальной возможности применять эти препараты для большего числа показаний, требуя отдельных исследований эффективности и безопасности для более разнообразных групп участников. Это важно из-за популяризации применения АрГПП-1 в клинической практике. Kushner предлагает включить в выборку различные расы и народы и пациентов с ментальными заболеваниями.

После решения этой задачи следует изучить оптимальную продолжительность приема АрГПП-1 в зависимости от заболевания. Например, необходима ли поддерживающая терапия АрГПП-1 после снижения веса. Большие надежды возлагаются на ретроспективное исследование графиков и проспективные КИ. Для повышения доказательности Kushner рекомендует КИ с рандомизацией пациентов по протоколам лечения — продолжающегося лечения, его прекращения и снижения дозировок.

Лечение зависимостей

АрГПП-1 одобрены для терапии метаболических расстройств, но также могут быть эффективны в лечении зависимостей. Врач общей практики Helen Colhoun из Великобритании удивлена способности АрГПП-1 снижать тягу к сигаретам и спиртному, что может быть определено мета-анализами (прим. переводчика — в Англии пьют немало. Больше России. ВОЗ подтвердит).

Данные касательно снижения тяги к курению противоречивы — так, семаглутид снизил потребление табака, а дулаглутид не оказал значимого влияния.

Снижение потребления алкоголя обнаружили Bickel et al. У пациентов, принимавших семаглутид или тирзепатид, снизилось потребление алкоголя, но с уточнением — стойко лишь у группы, лечивших ожирение. Таким образом, потенциал АрГПП-1 требует дополнительных исследований.

Предотвращение нейродегенерации

Помимо терапии зависимости, АрГПП-1 могут влиять на мозг иначе, например, замедлить развитие когнитивной недостаточности. Sattar склоняется к положительному ответу на этот вопрос в случае долгосрочного приема АрГПП-1 для снижения факторов риска деменции, таких как СД и ССЗ с ССК.

В 2022 он с коллегами провел анализ 375 тысяч историй болезни СД 2 из Шведского Национального Реестра Диабета, выявивший корреляцию СД 2 с нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Альцгеймера и иные формы деменции, но риск сильно зависел от типа нейродегенерации. Применение АрГПП-1 снижало вес, концентрацию глюкозы и артериального давления, предотвращая инфаркты миокарда и инсульты, что могло повлиять на развитие нейродегенеративных заболеваний, однако по заявлениям авторов, нужно больше доказательств.

Половые различия

Ранние данные говорят о различии в эффекте АрГПП-1 у мужчин и женщин. Cheng заявляет о важности изучения половых различий действия АрГПП-1 из-за отличий в физиологии метаболизма и субстрата в зависимости от пола, что позволит выявить конкретные и значимые отличия метаболизма у женщин и мужчин, хоть в общем он близок к идентичному.

Cheng, ссылаясь на потенциальную широту применения АрГПП-1, также заявляет о важности понимания половых различий терапевтических и побочных эффектов, хоть пока они и остаются недостаточно изученными, несмотря на выявленную в ходе КИ статистическую значимость.

Предварительно ученая заявляет о повышенной частоте побочных эффектов у женщин, зачастую достаточно тяжелых для прекращения лечения. Также имеются данные о как минимум краткосрочной разнице в снижении веса в пользу женщин из-за возможной повышенной чувствительности рецепторов ГПП-1. Тем не менее доказанная половая разница в части сердечно-сосудистых эффектов отсутствует. Ученые продолжают исследовать клиническую значимость половых отличий терапии АрГПП-1.

От инъекций к таблеткам

По словам Mann, профессора из Германии, важным моментом выступает возможность смены лекарственной формы АрГПП-1 с инъекционной на более дешевую и легкую в производстве пероральную. В настоящее время один месяц терапии АрГПП-1 в США составляет примерно 1000 долларов и каждый пятый платит полную стоимость (прим. переводчика: около 18 % медианного дохода в США).

Ученый говорит об ограничениях в виде дороговизны для большинства населения с показаниями для приема АрГПП-1, однако согласно прогнозам, это не помешает принимать АрГПП-1 каждому десятому американцу к 2030 году. Говоря о долгосрочных исходах и рисках приема АрГПП-1, ученый ставит срок «около следующих 10 лет».

Pseudomonas aeruginosa является причиной 14,3 % внутрибольничных инфекций кровотока у пациентов отделений интенсивной терапии (ОИТ) [1]. В 2020 году в Европе устойчивость к пиперациллину-тазобактаму, цефтазидиму, карбапенемам, фторхинолонам и аминогликозидам регистрируется в 9,4–19,6 % случаев инфекций кровотока, вызванных P. aeruginosa, при этом общий уровень устойчивости ко всем этим противомикробным препаратам составил 12,1 % [2]. Устойчивая к карбапенемам P. aeruginosa (CRPA) была отнесена к возбудителям из списка ВОЗ бактериальных патогенов 2024 года со статусом «наивысшего приоритета». Гены карбапенемаз были обнаружены в 22 % из 972 штаммов, выделенных от пациентов, инфицированных CRPA [3], со значительными вариациями в зависимости от географического распространения: от 2 % в США, 2–37 % в странах Европы [4] и 30–60 % в Южной и Центральной Америке, Австралии, Китае и на Ближнем Востоке [3].

Цефтолозан–тазобактам (“Зербакса”), цефтазидим–авибактам (“Завицефта”), имипенем–релебактам–циластатин (“Джорелимпа”) и цефидерокол (“Фетроя”) являются основными противомикробными препаратами, рекомендуемыми для лечения тяжелых инфекций, вызванных P. aeruginosa, устойчивых к карбапенемам [5,6]. Европейское общество клинической микробиологии и инфекционных заболеваний рекомендует терапию цефтолозан–тазобактамом, когда он активен in vitro [6], а Американское общество инфекционистов (IDSA) предлагает использовать либо цефтолозан–тазобактам, либо цефтазидим–авибактам, либо имипенем–циластатин-релебактам [5].

В качественно проведенном ретроспективном многоцентровом исследовании с попарно подобранными когортами Райан К. Шилдс с соавт. [7] показали, что применение цефтолозана-тазобактама связано с лучшим клиническим успехом, чем использование цефтазидим-авибактама среди пациентов с пневмонией или бактериемией, вызванной in vitro чувствительной CRPA (скорректированное отношение шансов [ОШ] 2,07 [95 % ДИ, 1,16–3,70]), что выяснили исследователи с доступом к информации о распределении участников (демаскированные). К сожалению, этот результат не был связан со снижением смертности или уменьшением резистентности.

Был проведен тщательный анализ. В процессе подбора рассматривались особенности медицинских центров [где лечились испытуемые], типы инфекции, время до старта лечения и основные факторы тяжести течения болезни. Авторы провели различные скорректированные анализы и анализы подгрупп, согласно которым наблюдаемые результаты не были связаны с приемом ненадлежащих доз антибиотиков или с комбинированной терапией. Авторы признали ограничения, связанные с ретроспективным характером исследования и оставшимися факторами, искажающими результаты. Кроме того, в исследование были включены пациенты за период в 7 лет, при этом количество назначений цефтолозана–тазобактама превышало количество назначений цефтазидима–авибактама с 2016 по 2019 год. В скорректированном подтверждающем анализе для несопоставленных групп было выявлено статистически значимое взаимодействие между временным периодом и использованием цефтолозана–тазобактама. Несмотря на то, что пациенты с инфекцией SARS-CoV-2 в течение последних 90 дней [проведения исследования] были исключены, отделения интенсивной терапии в 2020 году были, как правило, переполнены, что позволяет предположить, что стандарты оказания помощи не оставались постоянными в периоды сверхурочной работы.

Преимущество применения цефтолозана–тазобактама было отмечено только у пациентов с пневмонией, что говорит о том, что фармакокинетический–фармакодинамический профиль цефтазидима–авибактама является недостаточно оптимальным для инфекций легких. На основе данных фармакокинетики в плазме видно, что как цефтазидим–авибактам, так и цефтолозан–тазобактам способны с высокой вероятностью достигнуть своей мишени. Однако одно возможное различие между двумя комбинациями заключается в том, что, в то время как эффекты цефтолозана не зависят от ингибитора бета-лактамазы для проявления своей активности против мультирезистентной P. aeruginosa, цефтазидиму требуется авибактам для поддержания эффективности против продуцирующей цефалоспориназу или β-лактамазу P. aeruginosa. Хотя концентрации цефтазидима в крови и жидкости эпителиальной выстилки (ЖЭВ) хорошо известны у тяжелобольных пациентов в виде соотношения общей или несвязанной концентрации плазмы к ЖЭВ, составляющей около 40 %, этого нельзя сказать про авибактам [8]. Учитывая, что порог чувствительности для цефтазидима-авибактама в 8 мг/л был установлен при фиксированной концентрации авибактама 4 мг/л [9], авторы предполагают, что свободная концентрация авибактама превышает 4 мг/л в легких. Учитывая, что наблюдаемая общая концентрация в ЖЭВ у здоровых людей была менее 4 мг/л спустя 4 часа в более чем 50 % случаев [9], эта гипотеза осталась непроверенной для тяжелобольных пациентов с пневмонией.

При сравнении обоих препаратов следует также учитывать, что ИВЛ-ассоциированная пневмония часто является мультимикробной, и что цефтазидим-авибактам также активен против хромосомных β-лактамаз, β-лактамаз расширенного спектра, карбапенемаз Klebsiella pneumoniae и Enterobacterales, продуцирующих OXA-48. Хотя цефтазидим-авибактам неэффективен против металло-β-лактамазопродуцирующих P. aeruginosa, он остается эффективным против штаммов, продуцирующих не-металло (сериновые) бета-лактамазы (распространенных в Латинской Америке и Китае), и штаммов, продуцирующих β-лактамазу расширенного спектра (в Гвиане) [3].

P. aeruginosa известна своей впечатляющей способностью накапливать механизмы резистентности, такие как: снижение экспрессии внешних мембранных поринов, повышение экспрессии эффлюксных насосов семейства RND (resistance-nodulation division), усиленно продукцировать псевдомонадные цефалоспориназы (pseudomonal-derivated cephalosporinases), и модифицировать пенициллинсвязывающие белки. В исследовании Шилдс с соавт. [7] резистентность регистрировалась у 22 % и 23 % пациентов после лечения цефтолозан-тазобактамом и цефтазидимом-авибактамом, соответственно. Этот результат контрастирует с исследованием, проведённым в трех центрах из системы здравоохранения Джона Хопкинса [10], в ходе которого у 186 пациентов, лечившихся от P. aeruginosa, была обнаружена резистентность, степень которой была выше для цефтолозана-тазобактама, чем для цефтазидима-авибактама (38 % против 25 %; скорректированное ОШ 1,89 [95 % ДИ 0,98–4,88]). Этот вывод был сделан на основании связи с мутациями генов цефалоспориназ, которые чаще наблюдаются при приеме цефтолозана-тазобактама, чем цефтазидима-авибактама [10].

В исследовании Шилдс с соавт. [7] клинический показатель успешности лечения пневмонии составил всего 63 % для цефтолозана–тазобактама и 51 % для цефтазидима–авибактама. Это говорит о том, что обе комбинации недостаточно эффективны, и свидетельствует о неудовлетворительном лечении CRPA. Медианное время выписки рецепта активного [in vitro] лекарственного средства составляло 65 часов в обеих группах. Эта задержка связана с тем, что идентификация CRPA молекулярными методами невозможна (последними можно обнаружить только β-лактамазы), а также с временем на получение результатов посева на чувствительность к антибиотикам. Задержка в назначении эффективного лечения подчеркивает необходимость более быстрого фенотипического определения чувствительности к антибиотикам при тяжелых инфекциях CRPA. Более того, медианная продолжительность терапии в 9,1 дней (межквартильный размах 6,3–13,3) для группы цефтолозана–тазобактама и 8,1 дня (6,1–12,6) для группы цефтазидима–авибактама также может быть поставлена ​​под сомнение. В многоцентровом рандомизированном открытом исследовании [11] в 186 случаях ИВЛ-ассоциированной пневмонии P. aeruginosa короткая продолжительность лечения (8 дней) оказалась не менее эффективной, чем 15-дневный курс терапии применительно к комбинированной первичной конечной точке, коей являлась смертность и рецидивирующая инфекция: в группе 8-дневного курса лечения — 35,2 %, а в группе 15-дневного лечения — 25,5 %. Этот результат был обусловлен рецидивом ИВЛ-ассоциированной пневмонии P. aeruginosa в отделении интенсивной терапии, который наблюдался у 9,2 % пациентов в группе 15-дневного курса, по сравнению с 17 % в 8-дневной группе [11]. Напротив, по результатам другого исследования, возникновение резистентности к цефтолозану-тазобактаму или цефтазидиму-авибактаму чаще происходило при более длительном, чем при более коротком курсе лечения (15 дней по сравнению с 10 днями) [10].

Наконец, предметом дискуссий является использование двойной антибиотикотерапии вместо монотерапии [6]. Хотя двойная терапия не рекомендуется IDSA [5], два исследования приводят доводы в пользу использования двух активных лекарственных средств у пациентов с наиболее тяжелыми инфекциями P. aeruginosa. В одном исследовании у пациентов с септическим шоком, вызванным инфекцией P. aeruginosa, применение двойной антибиотикотерапии привело к снижению 30-дневной смертности по сравнению с монотерапией, после корректировки с учетом сопутствующих факторов [12]. В другом исследовании [13] среди 98 пациентов с септическим шоком, вызванным инфекциями кровотока P. aeruginosa, при сравнении эмпирической терапии двумя и одним антибиотиком, монотерапия была единственным фактором, ассоциированным с повышенной смертностью (скорректированное отношение шансов 0,30 [95 % ДИ 0,12–0,71]) [13].

В заключение, исследование Шилдс с соавт. [7] поддерживает использование цефтолозана–тазобактама вместо цефтазидима–авибактама в качестве первой линии терапии против CRPA с зафиксированной восприимчивостью к цефтолозану–тазобактаму в странах, где риск развития инфекции P. aeruginosa, продуцирующей карбапенемазы, низок. Это исследование также показывает, что старт эффективной терапии тяжелой карбапенем-резистентной инфекции P. aeruginosa часто запаздывает и является недостаточно рациональным, особенно для пневмонии, что требует дальнейшего пересмотра.