Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) характеризуется сложной патофизиологией и множеством механизмов (генетических, эпигенетических и экологических), которые в совокупности приводят к легочной вазоконстрикции и ремоделированию сосудов [2] (рис. 1).

Генетические факторы

Варианты рецептора костного морфогенетического белка 2 (BMPR2), члена суперсемейства трансформирующего фактора роста-β (TGFβ), присутствуют у 70–80 % лиц с наследственной формой ЛАГ и у 10–20 % пациентов с идиопатической ЛАГ [9]. Утрата BMPR2 способствует эндотелиальной дисфункции [10,11], эндотелиально-мезенхимальному переходу [12] и гиперпролиферации гладкомышечных клеток легочных артерий [13]. Варианты корецепторов BMPR2 активин-рецептор-подобной киназы 1 (ALK1; также известной как рецептор серин/треониновой протеинкиназы R3) и эндоглина были связаны с развитием ЛАГ и с наследственной геморрагической телеангиэктазией, которая может совметстно наследоваться с ЛАГ [14–16]. С развитием ЛАГ связывают также: вариант лиганда BMPR2 BMP9 (который действует как фактор покоя сосудов), эффекторный белок SMAD8 (кодируется SMAD9 и участвует в регуляции микроРНК), кавеолин 1 (пространственно расположен совместно с BMPR) и белок KCNK3 подсемейства калиевых каналов K (влияет на тонус сосудов) [9,17].

Эпигенетические факторы

Оказалось, что усиление экспрессии ДНК-метилтрансферазы (DNMT; включая DNMT1 и DNMT3b) связано с развитием ЛАГ вследствие снижения экспрессии вазопротекторных генов, таких как ген, кодирующий супероксиддисмутазу 2 (ссылка 18).

Гиперметилирование промотора BMPR2 для подавления экспрессии этого генатакже отмечалось среди пациентов с ЛАГ [19]. Интересно, что варианты генов DNMT3 и TET2, которые кодируют белки, метилирующие и деметилирующие ДНК соответственно, также связаны с развитием ЛАГ [20,21]. Механизмы, лежащие в основе того, как варианты в DNMT могут вызывать ЛАГ, не ясны, однако в качестве потенциального пути было предложено усиление воспаления (как это наблюдается в случае с вариантами TET2) [22].

Гистондеацетилазы (HDAC) регулируют ацетилирование и активность цитоплазматических белков, подавляют транскрипцию, вызывая уплотнение хроматина, и связаны с пролиферативными и воспалительными процессами, которые, в свою очередь, связаны с ремоделированием сосудов [23]. Было показано, что ферменты HDAC1, HDAC5 и HDAC6 активируются в легких у пациентов с ЛАГ [24,25]. ЛАГ также связана со сниженной экспрессией сиртуина 3, митохондриальной НАД-зависимой деацетилазы [26] и с повышенной экспрессией белка BRD4 (содержит домен с бромом). Последний является считывателем ацетильных фрагментов, который способствует экспрессии онкогенных и провоспалительных факторов [27].

МикроРНК также участвуют в патогенезе ЛАГ [28]. Например, было обнаружено, что у пациентов с ЛАГ и у крыс в экспериментальной модели ЛАГ экспрессия miR-138-5р усилена, а ингибирование последней у крыс восстанавливает экспрессию KCNK3, улучшает легочную гемодинамику и снижает ремоделирование легочных сосудов [29].

Подробнее о разнообразии сосудов в организме

Факторы окружающей среды

Фармакологические триггеры. Развитие ЛАГ может быть спровоцировано определенными препаратами или токсинами. Оказалось, что определенные препараты для подавления аппетита (например, производные фенфлурамина), токсичное рапсовое масло, метамфетамин, α-интерфероны и β-интерфероны, а также некоторые ингибиторы тирозинкиназы (дазатиниб) связаны с развитием легочной гипертензии [5]. Связь между употреблением метамфетамина и ЛАГ вызывает особую озабоченность, принимая во внимание 2 миллиона человек, употребляющих метамфетамин в США (данные на 2019 год; ссылка 30), а также рост показателей его употребления в Европе и Азии [31]. Метамфетамин фармакологически сходен с фенфлурамином — веществом, высвобождающим серотонин [32,33]. Метамфетамин стимулирует высвобождение норадреналина и серотонина [34], оба из которых способствуют пролиферации и сокращению клеток гладких мышц [35–38]. Связи между дазатинибом и ЛАГ также следует уделить внимание и, по-видимому, она парадоксальна, учитывая, что другие ингибиторы тирозинкиназы, такие как иматиниб, исследуются в качестве потенциальных методов лечения ЛАГ. Такое различие в их эффектах может быть связано с более широким спектром киназ, на которые влияет дазатиниб, по сравнению с иматинибом [39].

Инфекции и воспаление. Инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и шистосомоз связаны с развитием ЛАГ [40,41]. Хотя ВИЧ не поражает клетки сосудов легких или эндотелиоциты [42,43], экспрессия ВИЧ-ассоциированных белков, таких как гликопротеин оболочки gp120 и Tat (которые стимулируют высвобождение эндотелина 1 и активных форм кислорода, соответственно [44,45]), может способствовать эндотелиальной дисфункции. ВИЧ запускает воспалительные пути, которые часто вовлечены в процесс развития ЛАГ [помимо ВИЧ таким триггером могут выступать и иные ВИЧ-ассоциированные инфекционные агенты] [40]. Шистосомоз — острая или хроническая паразитарная инфекция, вызываемая ленточными червями, является одной из наиболее распространенных причин ЛАГ в тропических регионах, однако основные механизмы развития ЛАГ в контексте этой инфекции неизвестны. Считается, что яйца шистосом, отложенные в тканях легких, стимулируют иммунный ответ, который способствует воспалению и ремоделированию легочных сосудов [41]. Следует отметить, что воспаление является общей чертой легочной гипертензии [46]. Известно, что воспалительные заболевания соединительной ткани, такие как системный склероз, связаны с ЛАГ (хотя и в разной степени [47]). Согласно данным исследований, изменение гемодинамики вызывает дисфункцию эндотелия легких [48], что приводит к адгезии и инфильтрации иммунных клеток [48,49] и выделению таких медиаторов воспаления, как фактор некроза опухоли и ИЛ-6 (ссылка 50). Предполагается, что возникающее периваскулярное воспаление запускает порочный круг ремоделирования сосудов и прогрессирования легочной гипертензии [46,51].

Различия, связанные с полом. У женщин склонность к развитию ЛАГ выше, чем у мужчин, но у женщин с ЛАГ исходы заболевания более благоприятны, чем у мужчин [52]. Физиологические механизмы, лежащие в основе этого т.н. «парадокса эстрогена», сложны и не до конца изучены, однако согласно исследованиям последних 15 лет предполагается участие множества специфических для пола гормонов, рецепторов и метаболитов [53–59], характеризующихся возможными зависящими от времени и [клеточного] компартмента эффектами [52]. Интересно, что дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА), предшественник синтеза эстрогена и тестостерона, по-видимому, выполняет протекторную роль, учитывая, что концентрация ДГЭА в кровотоке у пациентов с ЛАГ ниже, чем в группе контроля [54,55,60], и обратно пропорциональна тяжести ЛАГ [54,60].

Дефицит железа. Дефицит железа, один из самых распространенных дефицитов питательных веществ в мире [61], связан с плохими клиническими исходами у пациентов с ЛАГ [62–65]. Согласно текущим рекомендациям по лечению ЛАГ, у пациентов с железодефицитной анемией рекомендуется коррекция уровня железа, а восполнение его запасов может рассматриваться в качестве терапевтического вмешательства при дефиците железа, но при отсутствии клинически выраженной анемии [5].

Механические факторы

Напряжение сдвига на стенку сосуда может влиять на внутриклеточные обменные процессы, структуру цитоскелета и сосудистый тонус [66]. По сравнению с контрольной группой, снижение напряжения сдвига наблюдалось в легочном стволе пациентов с ЛАГ (среднее давление в легочной артерии <25 мм рт. ст.) [67] и связано с нарушением баланса выработки вазоактивных факторов эндотелиоцитами [68], ремоделированием внеклеточного матрикса [69,70], воспалением [69] и пролиферацией и миграцией гладкомышечных клеток [71]. Повышение давления в легочной артерии может усиливать циклическое растяжение [66], которое, как было показано, способствует пролиферации эндотелиальных и гладкомышечных клеток легочных артерий [72], стимулирует ремоделирование внеклеточного матрикса [73] и увеличивает жесткость эндотелиоцитов [74,75]. Повышение давления в легочной артерии также может механически разрушать мембраны капилляров, что приводит к повышению проницаемости и ремоделированию [66].

Молекулярные и клеточные изменения в легких

Эндотелиальная дисфункция приводит к повышенному высвобождению эндотелина 1 и притупляет высвобождение оксида азота и простациклина. Эти молекулярные механизмы влияют на вазоконстрикцию и пролиферацию клеток и являются мишенью для общепринятых методов лечения ЛАГ [5,76]. Эндотелин 1 способствует деполяризации гладкомышечных клеток и вазоконстрикции, ингибируя ток через калиевые каналы, усиливая экспрессию кальциевых каналов и транзиторный рецепторный потенциал канонических каналов через путь фосфолипазы C–протеинкиназы C [77–79]. Механизм, связанный с оксидом азота, способствует релаксации стенки сосуда, активируя токи через калиевые каналы и ингибируя вход кальция, зависимый от депо [кальция], посредством протеинкиназы G [80–83]. Простациклиновый механизм активирует токи калиевых каналов посредством протеинкиназы A [84].

В эндотелиоцитах у пациентов с ЛАГ также обнаружены: повышенная экспрессия молекул адгезии (например, E-селектина, молекулы межклеточной адгезии 1 и адгезии сосудистых клеток 1) [85], привлечение воспалительных клеток [85], повышенный оксидативный стресс [86], снижение антикоагулянтных характеристик крови [87], пропролиферативный и антиапоптотический фенотип [88]. Эти изменения способствуют сосудистому ремоделированию [76], которое характеризуется прогрессирующим увеличением количества гладкомышечных клеток легочных артерий и адвентициальных фибробластов, у которых ярко выраженный провоспалительный фенотип [89].

В легких пациентов с ЛАГ также наблюдаются повышенная экспрессия факторов роста эндотелия сосудов [90] и тромбоцитов (PDGF) [91,92], а также изменение уровней воспалительных медиаторов (повышение IL-6 (ссылка 93) и рецептора IL-1 типа 1 (ссылка 94) и снижение экспрессии рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом-γ [95]). В клетках сосудов легких у пациентов с ЛАГ также наблюдается изменение активности факторов транскрипции (включая ядерный фактор активированных Т-клеток и ядерный фактор-κB) [2], нарушение регуляции механизмов реакции на повреждение ДНК (например, усиленная экспрессия и активация белка репарации ДНК поли(АДФ-рибозо-) полимеразы 1) [88] и сдвиг в сторону гликолитического метаболизма (эффект Варбурга) и окисления жирных кислот, аналогично раковым клеткам, что приводит к снижению чувствительности к медиаторам гибели клеток [88].

Постер Клеточная организация и биология дыхательной системы

Молекулярные механизмы дисфункции ПЖ

Пациенты-носители варианта гена BMPR2 характеризуются более выраженной скомпрометированной функцией ПЖ, чем пациенты с ЛАГ без этого гена, но с аналогичной постнагрузкой. Это предполагает существование генетического фактора в развитии недостаточности ПЖ [96,97]. Эпигенетические изменения также могут быть вовлечены в переход от компенсированной гипертрофии ПЖ к декомпенсированной недостаточности ПЖ. Есть данные об усиленной экспрессии DNMT3A и DNMT3B при декомпенсированной гипертрофии ПЖ, по сравнению с компенсированной; эта апрегуляция приводит к гиперметилированию промотора miR-126 и, следовательно, к снижению экспрессии miR-126. Это нашло выражение в уменьшении ангиогенеза и плотности сети коронарных сосудов в правом желудочке [98]. Ингибирование индуцируемого гипоксией фактора 1α также может способствовать снижению ангиогенеза при декомпенсированной недостаточности ПЖ [99].

На функцию ПЖ могут влиять половые гормоны. Гормональная заместительная терапия в постменопаузе, уровень ДГЭА в плазме и однонуклеотидные полиморфизмы генов, меняющие активность эстрогена — все это оказалось связано со структурным ремоделированием или функцией ПЖ [54,58,59]. На примерах животных моделей легочной гипертензии было показано, что эстроген, по-видимому, защищает от дисфункции ПЖ [100–103], однако неизвестно, направлены ли эти протекторные механизмы прямо на клетки или же они косвенно снижают постнагрузку в малом круге [104].

Дисфункция ПЖ в условиях легочной гипертензии также может быть обусловлена ​​изменениями в цитоскелете. Исследование с использованием модели легочной гипертензии у крыс показало аномальную архитектуру Т-трубочек и сниженную экспрессию юнктофилина 2 в кардиомиоцитах ПЖ [105]. У пациентов с ЛАГ была обнаружена повышенная диастолическая жесткость ПЖ, что было связано с саркомерной жесткостью и сниженным фосфорилированием титина в кардиомиоцитах ПЖ [106]. Кроме того, повышенная пассивная жесткость кардиомиоцитов ПЖ наблюдалась как у пациентов с идиопатической ЛАГ, так и у пациентов с ЛАГ при системном склерозе, по сравнению с лицами без ЛАГ. Однако максимальная сила сокращения, активированная ионами кальция, у пациентов с идиопатической ЛАГ превышала таковую у пациентов с ЛАГ при системном склерозе. В этой же группе наблюдались и худшие клинические исходы [107]. Максимальная сила [сокращения], активированная кальцием, напрямую коррелировала с сократимостью ПЖ и сократительным резервом.

Роль воспаления в патогенезе дисфункции ПЖ, наблюдаемой при легочной гипертензии, пока недостаточно изучена [108]. На примере животных моделей перегрузки ПЖ давлением было показано усиление экспрессии воспалительных медиаторов, таких как различные хемокины (например, цитокины CCL2, CCL3, CCL4, CCL6, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL9, CXCL10 и CXCL16), C-C-рецептор хемокина 1, рецептор хемокинов CXCR4, IL-1β, IL-6 и фактор некроза опухоли [109]. Дисфункция ПЖ у пациентов с ЛАГ также связана с воспалительными процессами [109]. Например, высокий уровень IL-6, CXCL10, CXCL12 и CXCL16 в крови был связан с дисфункцией ПЖ у пациентов с ЛАГ [110,111]. Кроме того, у пациентов с ЛАГ и декомпенсацией ПЖ наблюдалось увеличение количества макрофагов CD68+ в ткани ПЖ, по сравнению с контрольной группой (в нее входили пациенты с кардиомиопатиями, отличными от ЛАГ [112]). Предполагается, что хроническое воспаление в условиях дисфункции ПЖ из-за перегрузки давлением способствует его фиброзу, способствуя пролиферации и активации фибробластов в тканях сердца и увеличивая отложение коллагена [113].

Наконец, у пациентов с ЛАГ наблюдается изменение метаболических процессов в правом желудочке. Недостаточность ПЖ характеризуется усилением гликолиза [114,115] и снижением окисления жирных кислот [116–118]. Сдвиг в сторону гликолиза опосредован киназой пируватдегидрогеназы и связан со снижением сократимости ПЖ и удлинением продолжительности монофазного потенциала действия ПЖ и интервала QT(c) из-за снижения экспрессии реполяризующих потенциалзависимых калиевых каналов [115]. Сопутствующее снижение интенсивности окисления жирных кислот заключается в снижении экспрессии ферментов путей метаболизма липидов (белка ARV1, синтетазы липоевой кислоты, трансамидазы фосфоглицеридного якоря и пальмитоил-протеинтиоэстеразы 1) и может привести к накоплению токсичных липидов [116,117,119]. Так, у пациентов с ЛАГ было повышено в тканях ПЖ содержание церамида (липотоксичный и проапоптотический метаболит триглицеридов) по сравнению с контрольной группой [116].

Более подробно о диагностике и лечении смотрите по ссылке в Оригинале ↑