Наследием для любого поколения врачей становятся препараты, которые, как кажется современникам, обладают не одними лишь сугубо биологическими функциями. Для моряков в XVIII веке это были цитрусовые, в которых буквально заключалась разница между жизнью и смертью на корабельной палубе. Романтические воззрения конца XX века нашли выражение в кристальной вере Лайнуса Полинга в аскорбат. А для многих пациентов в США, находящихся в реанимационных отделениях в наши дни, витамин С стал редкостью — вроде бы хорошо известной молекулой, однако с новыми загадками. Это история любви к идее, рассказанная посредством испытаний и множества доказательств.

Действие Первое — моряки, цинга и первое «рандомизированное» исследование

Знаменитая работа Джеймса Линда 1747 года, в которой он сравнивал разные лекарства и цитрусовые в контексте лечения цинги, часто рассматривается как первый пример рандомизированного клинического исследования, хотя само включение в выборку не подпадало под описание истинной рандомизации в современном смысле. Тем не менее, по прежнему метод Линда — сравнение подобного с подобным, где варьирует лишь одна переменная — был революционным. Моряки, которым давали апельсины и лимоны, восстанавливались очень быстро, а те же, кому давали сидр, винный уксус, морскую воду или же крепкие спиртные напитки — нет. Эксперимент попал в благодатную почву клинической традиции: врачам в своих выводах необходимо опираться не на единичные случаи, а на строгое сравнение; физиологические теории проверяются лишь многократно повторяемыми свидетельствами.

Действие Второе — обещания Полинга

Двумя столетиями позже дважды Нобелевский лауреат Лайнус Полинг утверждал, что применение витамина С способно предотвратить развитие простудных заболеваний и улучшать самочувствие, стимулируя широко распространенное восхищение, которое едва ли можно затмить какими-то данными. Заявление Полинга опережало время, однако в одном ученый был прав: биологическое влияние аскорбиновой кислоты невероятно разнообразно — от ее роли в качестве кофактора при синтезе катехоламина до функции буфера-восстановителя в условиях стресса. Интерес к витамину С пришел и в сферу онкологии, где, согласно рекомендациям Национального института онкологии США, по-прежнему поддерживается введение витамина С внутривенно в качестве средства вспомогательной терапии. Это многообещающая гипотеза, в сути которой переплетены данные клинических испытаний, нерешенные вопросы дозирования и способов введения самого вещества.

Витамин С вскоре твердо установит свое присутствие в схемах лечения в области интенсивной терапии. Молекулы аскорбата в составе дофамин-β‑гидроксилазы (фермента, который опосредует превращение дофамина в норадреналин, поддерживает функционирование эндотелия и обезвреживает свободные радикалы) выступают в качестве «физиологических крючков», идеально подходящих для состояния септического шока, когда наблюдается усиленная потребность организма в катехоламинах, а среда биохимических реакций изобилует окислителями.

Действие Третье — искра: этап экспериментального применения в условиях реанимационного отделения и клинических испытаний

В начале 2017 года Марик с соавт. опубликовали результаты одноцентрового исследования «до и после» в Chest (47 пациентов за один период исследования), в котором было показано, что применение гидрокортизона, витамина С и тиамина в значительной степени снижает больничную летальность при тяжелом сепсисе/септическом шоке (8,5 % против 40,4 %; скорректированная вероятность летального исхода 0,13, 95 % ДИ 0,04–0,48) [5]. Затем эта история попала в издание Critical care reviews («Обзоры по интенсивной терапии»), а выступление самого Марика на конференции ССR в Белфасте в 2017 году привлекло всеобщее внимание и вызвало скептицизм [6].

В течение двух лет Фаулер с соавт. сообщили о результатах CITRIS-ALI, многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании пациентов с сепсисом и РДСВ (респираторным дистресс-синдромом взрослых), рандомизированных на группы приема высоких доз витамина С (50 мг/кг каждые 6 часов в течение 96 часов) и плацебо.

В качестве трех конечных первичных точек были взяты изменения параметров шкалы SOFA, С-реактивного белка и тромбомодулина спустя 96 часов; все три конечные первичные точки оказались отрицательными. Номинально более низкая смертность на 28-ой день наблюдалась среди тех, кому вводили витамин С (смертность на 28-ой день — вторичная конечная точка), однако исследование не было скорректировано по множественные сравнения; авторы справедливо рекомендовали соблюдать осторожность [7].

Затем последовала рандомизация самого «коктейля» Марика. В исследовании VITAMINS, проведённом Фуджи и соавт. и представленном в формате live [57] на конференции CCR20, сравнивали гидрокортизон + витамин C + тиамин с одним лишь гидрокортизоном при септическом шоке. Первичной конечной точкой служили часы жизни и отсутствие необходимости введения вазопрессоров спустя 7 дней: различий в экспериментальных группах выявлено не было (медиана 122,1 против 124,6 ч; разница — 2,5 ч, 95% ДИ от −10,0 до 5,1) [8]. В то же время в ходе исследования ACTS (n = 200) не было обнаружено снижения параметра SOFA спустя 72 ч (разница между группами −0,8, 95 % ДИ −1,7 до 0,2), а сигнал по смертности оказался нейтральным (HR 1,3, 95 % ДИ 0,8–2,2) [9]. Исследование VICTAS (n = 501) было остановлено по причине трудностей в финансировании (и проблем со сроками): различий во времени, проведенном без аппарата ИВЛ/вазопрессоров спустя срок в 30 дней обнаружено не было (медиана 25 против 26; разница −0,2 дня, 95 % ДИ −3,5 до 3,8) [10]. ATESS — тщательно проведенное рандомизированное контролируемое исследование из Кореи — также дало нейтральные результаты [11].

Наконец, исследование LOVIT, опубликованное в NEJM, поставило отрезвляющий вопрос: может ли витамин С оказаться вредным веществом для больных в тяжелом состоянии? У 872 взрослых пациентов с сепсисом, принимавших вазопрессоры, введение высоких доз витамина С (50 мг/кг каждые 6 часов в течение 96 часов) увеличило совокупное число случаев летального исхода или стойкой дисфункции органов на 28-й день по сравнению с плацебо (44,5 % против 38,5 %; абсолютная разница 6,0 процентных пунктов, 95 % ДИ 0,8–11,2; ОР 1,21, 95 % ДИ 1,04–1,40) [12].

К 2023 году тщательный метаанализ монотерапии внутривенным витамином С у тяжелобольных взрослых пациентов показал отсутствие влияния на смертность. Также была отмечена неоднородность данных, но не было выявлено убедительных сигналов к применению этой терапии за пределами клинических исследований [13].

Важное замечание о разногласиях

В марте 2022 года в СМИ появились статистические сообщения о том, что исходное исследование «до и после» 2017 года могло основываться на сфальсифицированных данных; эти данные не были отрецензированы, были оспорены авторами, и, что особенно важно, статья из Chest до сих пор опубликована без опровержения или комментариев со стороны редакции [5, 14]. Независимо от точки зрения, этот эпизод с обвинениями еще раз подчеркнул необходимость отдавать предпочтение нейтральным, хорошо проведённым рандомизированным контролируемым испытаниям, а не драматичным результатам наблюдений.

Интерлюдия — парадокс антиоксидантов: когда витамин С превращается в прооксидант

Существует соблазн сосредоточиться только на потенциальной пользе, когда применение вещества физиологически обосновано. Однако вопросы окислительно-восстановительных процессов — это палка о двух концах, как и применение аскорбата. При фармакологических концентрациях в плазме, достигаемых только при внутривенном введении, аскорбат может восстанавливать переходные металлы (например, Fe³⁺ → Fe²⁺), катализируя реакцию Фентона и генерируя перекись водорода (H₂O₂) во внеклеточной среде; благодаря точным исследованиям in vivo на животных и людях было продемонстрировано образование в данных условиях радикалов аскорбата и H₂O₂ [15]. Согласно современным исследованиям, аскорбат — это «двоякое» соединение: он может выступать как антиоксидант в физиологических концентрациях и как потенциальный прооксидант в миллимолярных концентрациях, в зависимости от доступности каталитического металла и компартмента клетки, где протекает реакция [16].

Почему это важно применительно к интенсивной терапии? Потому что сепсис — это состояние, характеризующееся в том числе высоким содержанием свободного железа, воспалением и нарушением регуляции метаболизма. Терапия, способствующая донации электронов и генерации H₂O₂, может, вопреки здравому смыслу, усугубить окислительное повреждение или изменить микрососудистый сигналинг в восприимчивых тканях. Добавьте к этому ятрогенные риски, такие как оксалатная нефропатия (витамин C метаболизируется до оксалата и способствует образованию камней) и аналитические артефакты (помехи в работе некоторых глюкометров, используемых непосредственно «у постели больного»), и аргументы в пользу баланса уже звучат убедительно. Подтвержденная биопсией оксалатная нефропатия уже описана после внутривенного введения высоких доз витамина С тяжелобольным пациентам. Например, засвидетельствованы два случая при инфекции COVID-19 (ОПН с отложением оксалата кальция) и еще несколько аналогичных случаев в период пандемии [17, 18]. Высокие концентрации аскорбата также могут провоцировать ложную гипергликемию на некоторых глюкометрах (работающих на основе глюкозодегидрогеназы; такие глюкометры используют в местах оказания неотложной помощи, особенно при почечной недостаточности), что создает риск введения инсулина и развития гипогликемии, если гипергликемия не будет подтверждена в лаборатории [19, 20].

Терапевтическое размышление требует симметрии: возможность необходима, однако недостаточна; необходимо с равной серьезностью взвесить возможный вред, прежде чем приступать к масштабной терапии. Витамин С воплощает этот баланс.

Рис. 2 | Потенциальные преимущества и потенциальный вред от применения витамина С при жизнеугрожающих состояниях (схематично)

Потенциально возможные механизмы действия витамина С

Если наш «роман» с витамином С начался с моряков и возродился благодаря сепсису, то молекулярно-биологический сценарий не менее драматичен. В эндотелии аскорбат накапливается посредством транспортеров SVCT (от англ. sodium-vitamin C cotransporters — натриево-аскорбатный котранспортер; существует в двух изоформах: SVCT1 and SVCT2, прим. перев.), усиливает NO-сигналинг и стабилизирует проницаемость клеточного барьера в условиях воспалительного стресса [21]. Один из хорошо известных путей — тетрагидробиоптериновый (BH4): аскорбат увеличивает внутриклеточную активность BH4, восстанавливая связь с эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS) и физиологическую выработку NO, когда окислительный стресс в противном случае сдвинул бы работу фермента в сторону супероксида [22, 23, 24].

Витамин С также является классическим кофактором для нескольких Fe²⁺/2-оксоглутарат-зависимых гидроксилаз. К ним относятся пролил- и лизилгидроксилазы, участвующие в биосинтезе коллагена (который составляет основу целостности сосудов и скорости заживления ран), а также две гидроксилазы биосинтеза карнитина, которые способствуют поступлению жирных кислот в митохондрии во время стресса [25, 26]. В нейрогуморальном взаимодействии аскорбат позволяет пептидилглицин-α-амидирующей монооксигеназе (ПАМ) преобразовывать глицин-удлиненные предшественники в амидированные гормоны (например, пептиды семейства вазопрессина) и поддерживает синтез катехоламинов через дофамин-β-гидроксилазу — механизмы, которые естественным образом связаны с физиологией шока [4, 27].

Помимо классической энзимологии, аскорбат модулирует гипоксию и регуляцию генов. Будучи восстанавливающим кофактором для пролилгидроксилаз, мишенью которых является HIF-α, аскорбат способствует деградации HIF и может смягчить взаимодействие гипоксии и воспаления; он также усиливает диоксигеназы TET/JmjC, которые управляют активным деметилированием ДНК и гистонов — путями, которые, как выяснилось, чувствительны к аскорбату в иммунокомпетентных и эпителиальных клетках [28, 29].

С иммунологической точки зрения витамин С накапливается в нейтрофилах, поддерживает хемотаксис и фагоцитоз, а также может модулировать нетоз; дефицит витамина С нарушает некоторые из этих функций in vivo [30]. На микрососудистом уровне у животных и клеточных моделях удалось продемонстрировать улучшение капиллярной перфузии, снижение проницаемости барьеров и сохранность соединительных белков во время воспалительного стресса; данные эффекты связаны с ингибированием сигналинга НАДФН-оксидазы и защитой фосфорилированного состояния плотных контактов [31, 32, 33, 34].

Рис. 1 | Механизмы действия витамина С в условиях жизнеугрожающих состояний.

Потенциальные преимущества и недостатки — подводим итоги

На что, учитывая представленную физиологическую картину, можно надеяться и чего опасаться в условиях отделения интенсивной терапии? В перечень потенциальных преимуществ входят:

• улучшение микрососудистой перфузии и стабильности эндотелиального барьера, что неоднократно наблюдалось в доклинических моделях сепсиса и ишемии-реперфузии [31, 32, 33];
• противовоспалительный сигналинг посредством ингибирования NF-κB [36];
• снижение потребности в вазопрессорах, определенный в рамках небольшого рандомизированного контролируемого исследования при хирургическом септическом шоке [35].

В одноцентровом исследовании раннее применение высоких доз витамина С снижало объемы реанимационных мероприятий, хотя на данный момент какое-либо серьезное обобщение осуществить невозможно [43]. Тем не менее, в современных РКИ итоги применения витамина С в отделениях интенсивной терапии при тяжелых исходах можно описать как «без изменений» или даже «стало лишь хуже» — без учета вторичных данных о смертности, полученных в рамках исследования CITRIS-ALI, — что подчеркивает разрыв между механизмами и эффектами [7, 12, 13].

Потенциальный вред заключается в «двуличной природе» аскорбата:

• прооксидантной биохимии (как образование радикала аскорбата/H2O2 в миллимолярных концентрациях [15,16]);
• оксалатной нефропатии [17,18];
• ложной гипергликемии, которая срабатывает на некоторых глюкометрах [19,20];
• гемолизе и даже метгемоглобинемии при инфузии высоких доз, зафиксированных у некоторых у пациентов с дефицитом G6PD [37, 38].

Стратегии применения «мегадоз» аскорбата натрия также связаны с нагрузкой натрием; в пилотных исследованиях наблюдалась гипернатриемия [39].

Действие Четвертое — почему сепсис не поддался лечению?

Нейтральные и неблагоприятные результаты не являются загадочными, если рассматривать их в совокупности с патофизиологией и методом исследования. Во-первых, кортикостероиды являются эффективными средствами вспомогательной терапии при некоторых фенотипах септического шока; в двух ключевых исследованиях кортикостероиды уже широко применялись или же были обязательным средством в контрольной группе (в исследовании VITAMINS применялся только гидрокортизон; в исследовании VICTAS открыто применялись в ~32 % случаев), а в ACTS их применение было разрешено, однако они использовались в меньшинстве случаев (~14%) — все это могло «смазать» клиническую картину в контексте добавления витамина С или тиамина к терапии [8, 9, 10]. Во-вторых, время играет решающую роль в исследованиях сепсиса: молекулярные пути, чувствительные к реакциям восстановления, могут оказаться в наибольшей степени подвержены модификации на очень ранних стадиях — до того, как наступит повреждение органов, — однако многие участники были рандомизированы уже после того, как физиологические проявления шока сохранялись в течение нескольких часов [7, 12, 13]. В-третьих, дозировка и фармакокинетика играют значимую роль. Витамин С, принимаемый перорально, быстро насыщает кишечные транспортеры, тогда как внутривенное введение может способствовать достижению уровней в плазме на порядок выше; распределение, почечный транспорт и окислительно-восстановительная среда в значительной степени различаются у разных пациентов [13].

Руководящие группы изменили свое решение: в 2021 году кампания «Выживание при сепсисе» (Surviving Sepsis Campaign) выпустила «мягкую» рекомендацию, выступая против рутинного внутривенного введения витамина С при сепсисе/септическом шоке вне клинических испытаний, ссылаясь на доказательства с низкой степенью достоверности и отсутствие доказанной пользы [40].

Небольшое замечание о дозе

Доза часто трактуется довольно расплывчато, поэтому в источниках применительно к применению препаратов в условиях отделения интенсивной терапии используется практико-ориентированная таксономия. При потреблении витамина С из продуктов питания, обычном для сбалансированного рациона — около 75 мг/сут для женщин и 90 мг/сут для мужчин — всасывание витамина С из кишечника происходит очень эффективно, превышая 80 %, а его концентрация в плазме стабилизируется на уровне около 60 мкмоль/л. Эти дозы соответствуют физиологическому диапазону, удовлетворяющему метаболическим потребностям в кофакторах ферментов и антиоксидантной регенерации.

При увеличении общего потребления до сотен миллиграммов в день при пероральном приеме эффективность абсорбции начинает снижаться, однако уровень в плазме крови умеренно повышается до плато ≈ 70–80 мкмоль/л. Это определяет обычный диапазон доз добавок, за пределами которого прием per os витамина в более высоких дозах дает лишь незначительный прирост, поскольку кишечные транспортеры и почечная система оказываются уже в насыщенном состоянии.

При приеме витамина свыше 1 г/сут усваивается менее половины витамина С, а его концентрация в плазме существенно не повышается. Только внутривенное введение позволяет обойти эти ограничения, кратковременно создавая миллимолярные концентрации в плазме — то есть на порядки выше, чем при пероральном приеме [41].

«Высокодозовые» схемы внутривенного введения в условиях сепсиса в различных исследованиях обычно предусматривали введение 6–16 г/день (например, в случае исследований CITRIS-ALI и LOVIT 50 мг/кг каждые 6 ч в течение 96 ч) [7,12]. Применение «мегадоз» (≥30 г/день) изучалось в доклинических исследованиях и ​​небольших трансляционных исследованиях при глубокой вазоплегии; биологическое обоснование (включая потенциальный прооксидантный сигналинг) является провокационным и не доказанным при сепсисе [42].

Действие Пятое — помимо сепсиса: другие рубежи интенсивной терапии

Что касается условий интенсивной терапии, изучалось применение витамина С не только при сепсисе, но и при ожогах. В более раннем одноцентровом исследовании предполагалось снижение потребности в жидкости при высоких дозах витамина С в случае обширных ожогов, однако внешняя обоснованность и различия в современных методах лечения ограничивают возможность обобщения [43]. Диетология, в свою очередь, напоминает нам, как быстро развивается витаминодефицит у пациентов в критическом состоянии — концентрация витамина С в плазме может опускаться до уровня «латентной цинги», — при этом, отсутствуют доказательства того, что супрафизиологическое восполнение [запасов витамина в организме] способствует улучшению течения болезни [41].

Действие Шестое — центры клинических испытаний: от Белфаста до Мельбурна

Современная арка витамина C прошла через CCR. Лекция Марика на конференции CCR17 (Critical Care Reviews Meeting 17) зажгла искру десяти лет исследований [6]. Ситуация изменилась уже на момент CCR20, когда в прямом эфире состоялась презентация РКИ VITAMINS для тысяч врачей по всему миру, что сопровождалось открытыми обсуждениями и немедленной реакцией редакции [8]. Тщательно разработанный дизайн LOVIT заставил переосмыслить устоявшиеся представления: была выдвинута гипотеза о том, что применение высоких доз витамина С в лечении сепсиса несет вред [12].

Действие Седьмое — круг замкнулся: высокая доза, затем мегадоза?

Даже когда клинические испытания при сепсисе охладили энтузиазм, некоторые исследователи задались вопросом, может ли витамин С действовать при иных биологических условиях или в дозах, достаточно высоких, способных изменить механизм его действия. В доклинических и ранних трансляционных исследованиях изучалось применение «мегадозы» аскорбата натрия для купирования вазоплегии — фармакологическом эффекте, который способствует проявлению тех самых прооксидантных свойств, о которых говорилось выше. Гипотеза столь же смелая, сколь и спорная: может ли контролируемый выброс внеклеточного H₂O₂ сигнализировать о восстановлении сосудов при шоке? Ответ может быть получен только в результате строгих РКИ, ориентированных на здоровье пациента, а не на выяснение теоретических аспектов кинетики [42].

Интерес не угасает. В ходе недавнего пилотного двойного слепого рандомизированного исследования было протестировано применение “мегадозы” аскорбата натрия при септическом шоке (60 г в течение 6 часов): итогом стала фиксация физиологических симптомов (больший кумулятивный диурез; более быстрое снижение [титра] вазопрессора), однако существенной разницы в 24-часовой первичной конечной точке не наблюдалось; исследование было зарегистрировано как проспективное [39, 44]. За пределами окна набора в отделение интенсивной терапии, для РКИ в области неотложной помощи (C-EASIE) было рандомизировано 292 пациента с сепсисом или септическим шоком в группы раннего внутривенного введения витамина С (1,5 г каждые 6 часов в течение 4 дней) или плацебо: никаких результатов зафиксировано не было; подобные работы подчеркивают строгость современных протоколов РКИ [45, 46]. Зарегистрированные новые РКИ иллюстрируют процесс текущих изысканий в данной области, например, исследование применения высоких доз витамина С при септическом шоке и многоцентровую программу мегадоз [47, 48]. В области ухода за пациентами, пережившими остановку сердца, в протоколах, аналогичных VITaCCA, например, программе VICEPAC, оценивается схема применения высоких доз [витамина С] при остановке сердца, сопровождаемой шоком, во внегоспитальных условиях [49]. Многоцентровое РКИ допустимости применения «мегадоз» аскорбата натрия при раннем септическом шоке также зарегистрировано в ANZCTR (MEGA SCORES), что отражает методические дальнейшие шаги в этой области [50].

В рамках крупного международного многоцентрового исследования (VICToRY) при ожогах оценивается эффективность внутривенного введения высоких доз витамина С (примерно 200 мг/кг/день в течение 96 часов) в сочетании со стойкой дисфункцией органов и смертью. Набор пациентов проводится в том числе в канадских центрах, а подробная информация доступна на страницах регистрации и спонсоров [51, 52].

Финал — синдром, развивающийся после остановки сердца: исследование VITaCCA

Ишемия-реперфузия после остановки сердца — это окислительно-восстановительный шторм, отличающийся от иммунных нарушений при сепсисе. Это различие взято за основу в исследовании VITaCCA — многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного в Нидерландах, целью которого было изучение влияния введения высоких доз витамина С (на начальных этапах реанимационных мероприятий) на дисфункцию органов после остановки сердца. В исследовании с плацебо сравниваются две стратегии внутривенного введения: ≈ 3 г/сут (аналогичная пищевой добавке) и 10 г/сут («фармакологическая») в течение 96 часов. Запланировано участие 270 пациентов, конечные точки основаны на шкале SOFA, а также проводились подробные исследования безопасности и фармакокинетики/фармакодинамики [53, 54, 55].

Здесь присутствует определенная поэтическая симметрия. Витамин, повлиявший на бортовую медицину в эпоху Нового Времени, обрел новую жизнь в области интенсивной терапии. Проведены серьезные испытания его применения в условиях сепсиса, и выяснилось много интересного о дозировке, сроках применения и потенциальном вреде. Теперь, в другой патофизиологической обстановке, нам, возможно, станет известно еще больше. В рамках конференции CCR Down Under в Мельбурне (9–10 декабря 2025 года) состоится презентация результатов VITaCCA [56], завершая путь, начатый с выступления Марика на конференции CCR17 и прошедший через исследования VITAMINS и LOVIT.

Спасёт ли VITaCCA роман витамина С или напишет ему эпитафию? Физиологические механизмы — скорее в пользу витамина С, но условия проведения РКИ жесткие, а моментом истины в определенном смысле станет CCR. До встречи в Мельбурне, где многое станет ясно.

Резистентность бактерий к антимикробным препаратам (AMR), по прогнозам, может стать причиной 39 миллионов смертей во всем мире в течение следующих 25 лет. Согласно двум отчетам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованным 2 октября (1, 2), глобальные меры по поиску методов лечения лекарственно-устойчивых инфекций идут не по плану. Отчеты демонстрируют, что глобальная система разработки антибиотиков сталкивается с двойным кризисом: нехваткой разрабатываемых препаратов и отсутствием инноваций в методах борьбы с резистентными бактериями.

«Устойчивость к антимикробным препаратам нарастает, а новых методов лечения и диагностики для борьбы с распространением лекарственно-устойчивых бактериальных инфекций недостаточно», — заявила Юкико Накатани, помощник Генерального директора ВОЗ по вопросам систем здравоохранения (Женева, Швейцария). — «Без дополнительных инвестиций в научные исследования и разработки (R&D) наряду с целенаправленными усилиями по обеспечению доступа к инновационным и уже существующим продуктам для тех, кто больше всего в них нуждается, лекарственно-устойчивые инфекции будут продолжать распространяться».

Исследования в области общественного здоровья и здравоохранения подчеркивают масштабы AMR-кризиса. Согласно отчету, опубликованному в прошлом году в The Lancet (3), ежегодное число смертей от резистентных инфекций может возрасти почти до двух миллионов к 2050 году по сравнению с одним миллионом в год в период с 1990 по 2021 год. Прогнозируется, что общее число смертей, связанных с лекарственно-устойчивыми бактериями, увеличится до 1,91 миллиона в 2050 году, и еще 8,22 миллиона случаев смерти будут связаны с заболеваниями, вызванными AMR (см. «Распространение устойчивости»).

«Осведомленность об этой проблеме растет; тем не менее, она остается тихой пандемией, поскольку многие случаи смерти еще не ассоциируют с AMR», — отмечает Рити Вентер, микробиолог из Университета Южной Австралии в Аделаиде.

Недостаточное количество препаратов

Согласно отчетам ВОЗ, мир не справляется с достижением цели ООН (снижение смертности, обусловленной AMR, к 2030 году) из-за задержек в разработке антибиотиков. Согласно анализу ВОЗ, в настоящее время находятся в разработке 90 антибактериальных препаратов (см. «Кризис инноваций»). Однако только 15 из них соответствуют критериям инновации — то есть критериям препаратов, оказывающих дополнительное клинически значимое воздействие, — и лишь пять эффективны в отношении по крайней мере одной из «критически устойчивых бактерий», включенных в список приоритетных бактериальных патогенов ВОЗ. С 2023 года количество антибактериальных препаратов в стадии клинической разработки сократилось после того, как ВОЗ постановила, что некоторые из них не соответствуют критериям инновации.

Пайплайн доклинических исследований включает в себя 232 программы в 148 группах по всему миру. Однако 90 % вовлеченных компаний являются малыми предприятиями, что подчеркивает хрупкость экосистемы R&D. Крупные фармацевтические компании на протяжении многих лет покидают рынок антибактериальных препаратов из-за отсутствия финансовых инвестиций и низких показателей одобрения новых антибиотиков.

Рост инфекций

Даже если разработки будут реализованы, создания новых антибиотиков будет недостаточно для сдерживания роста смертности от лекарственно-устойчивых инфекций. AMR возникает, когда бактерии и другие микроорганизмы в результате воздействия препаратов вырабатывают механизмы устойчивости и адаптируются. Это означает, что производители лекарств вынуждены постоянно играть в «кошки-мышки», создавая новые антибиотики для преодоления развивающейся резистентности.

В конечном счете, основными причинами развития AMR являются нерациональное и чрезмерное использование антимикробных препаратов в медицине и сельском хозяйстве. Именно поэтому для снижения темпа развития резистентности бактерий наряду с разработкой новых антибиотиков необходимы меры по сокращению их потребления. Гвен Найт и Кэтрин Холт, соруководители Центра по AMR при Лондонской школе гигиены и тропической медицины, отмечают, что в настоящее время недостаточно данных для определения относительного вклада использования антибиотиков в животноводстве по сравнению с человеческой медициной в развитие AMR.

Мировые лидеры взяли на себя обязательство сократить глобальное использование антибиотиков, чтобы добиться к 2030 году снижения смертности, связанной с AMR, на 10 %. Однако маловероятно, что это обещание будет выполнено, поскольку прогнозы предполагают, что в ближайшие годы использование антибиотиков как среди людей, так и среди домашнего скота увеличится (см. «антимикробные препараты в животноводстве»). «Мы не можем предотвратить развитие AMR, но можем внедрить меры для его замедления, хотя в настоящее время мы не слишком преуспели в этом», — заключает Вентер.

Сокращение использования антибиотиков в животноводстве является приоритетной задачей, поскольку на него приходится 73 % мировых продаж ряда антимикробных препаратов (4). Годовое потребление антибиотиков в животноводстве увеличилось на протяжении последних десятилетий и, несмотря на обязательства по его сокращению, по прогнозам, к 2040 году возрастет почти на 30 % по сравнению с уровнем 2019 года (5). Этот рост обусловлен растущим спросом на мясо в развивающихся регионах, особенно в таких странах, как Китай и Таиланд. В Азии производство мяса с 1961 года увеличилось в 15 раз, что в 4 раза превышает среднемировой показатель.

Использование антибиотиков в системе здравоохранения также остается на высоком уровне с 2000 года (источник 6) и продолжает расти в странах, не имеющих доступа к высококачественной инфраструктуре здравоохранения, что способствует нерациональному использованию антибиотиков (см. «Использование антибиотиков»).

Приоритетные патогены

В 2024 году ВОЗ опубликовала обновленный список приоритетных бактериальных патогенов, в котором резистентные к лекарствам бактерии классифицированы на основе уровня их угрозы для общественного здравоохранения (см. «Приоритетные бактерии»). Многие из наиболее смертоносных инфекций вызываются группой бактерий с особенно выраженной лекарственной устойчивостью — грамотрицательными бактериями. К этой группе относятся Escherichia coli и Acinetobacter baumannii — возбудители внутрибольничных инфекций. Лишь пять из антибактериальных препаратов, находящихся в настоящее время в процессе разработки, эффективны против этих приоритетных бактерий.

Отчеты ВОЗ также подчеркивают существенные пробелы в диагностике приоритетных бактериальных патогенов и доступности эффективных антибактериальных препаратов для борьбы с устойчивыми бактериями, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Как отмечают Найт и Холт, основной причиной смертности, связанной с AMR, является «отсутствие доступа к антибиотикам и медицинской помощи как при лекарственно-устойчивых, так и при чувствительных к препаратам инфекциях».

Перспективы на будущее

Необходимость в разработке антибиотиков нарастает, однако темп разработки препаратов остается медленным. По данным ВОЗ, наибольшие проблемы связаны с объемами инвестиций в исследования в области диагностики и создания антибактериальных лекарственных средств.

Одна из надежд возлагается на искусственный интеллект (ИИ), который может ускорить разработку лекарств. Исследователи уже используют инструменты ИИ для создания новых антибиотиков следующего поколения. Однако синтезировать такие препараты в лаборатории — непростая задача, и из-за этого пока непонятно, когда они смогут выйти на стадию испытаний.

«Мы все еще не понимаем огромный пласт фундаментальных биологических механизмов, связанных с возникновением и распространением AMR», — отмечает Аманда Кройдер, заместитель директора по научной стратегии и программам Национального института исследований и образования в области устойчивости к антимикробным препаратам в Эймсе, штат Айова.

По ее словам, поэтому крайне важно продолжать финансирование исследований по широкому спектру тем, связанных с AMR .